遺伝学的危険因子ＰＩＣＡＬＭとＢＩＮ１がアルツハイマー病発症に果たす役割の解明

阐明遗传危险因素 PICALM 和 BIN1 在阿尔茨海默病发病中的作用

• 批准号: 24590076
• 负责人: 諸橋 雄一
• 金额: $ 3.49万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24590076/
• 关键词: アルツハイマー病; βアミロイド産生; 細胞内小胞輸送; エンドサイトーシス; 細胞生物学

本研究課題においては、近年アルツハイマー病（AD）の遺伝学的危険因子として同定されたPICALMおよびBIN1といったエンドサイトーシス関連分子が、病因物質アミロイドβペプチド（Aβ）の産生過程において果たす役割を解明し、これらをターゲットにしたAβ産生を制御するAD分子標的治療薬の開発を目指すものである。当該年度において生化学的および細胞生物学的解析により以下のことを明らかにした。まずPICALMに関しては（１）PICALMヘテロノックアウトマウス脳内Aβ42比率が野生型マウスに比して有意に減少している（２）γセクレターゼ複合体サブユニットの一つニカストリンと直接結合し、γセクレターゼの表面膜からの取り込みと引き続く後期エンドソームへの輸送を促進すること（３）エンドソームの成熟•酸性化がγセクレターゼのAβ42産生活性を促進することなどを複数の実験手法を用いて明らかにし、PICALM機能阻害がγセクレターゼのエンドソーム輸送の制御を介して特に毒性の高いAβ42産生を抑制すること、従ってPICALMはAβ４２産生を阻害するAD治療薬の有望なターゲットであることを示唆した。これらの成果をまとめ現在Nature Communication誌に投稿中である。またBIN1に関しては（１）BIN1欠損によりAβ産生が有意に上昇する（２）βセクレターゼBACE1のC末端に結合し、そのリソソームでの分解を促進している（２）BIN1消失時に分解を免れたBACE1は初期エンドソームに蓄積することなどを明らかにし、BIN1が特にBACE1のエンドソームにおける分解／リサイクリング経路選別機構を介してBACE1の定常量を制御し、Aβ産生に関与している可能性を強く示唆した。

In this research topic, we aim to clarify the roles that endocytosis-related molecules such as PICALM and BIN1, which have been recently identified as genetic risk factors for Alzheimer's disease (AD), play in the process of producing the pathogenic amyloid β peptide (Aβ), and to develop AD molecular targeted therapeutics that regulate Aβ production targeted at these.生化和细胞生物学分析揭示了以下财政年度。首先，关于皮基，我们已经使用多种实验方法证明了：（1）与野生型小鼠相比，皮卡型杂波小鼠大脑中的Aβ42比显着降低，（2）它直接与妮可蛋白结合，它与γ-内分酶复合酶的后期和隔离酶的隔离酶的隔离酶之一，并促进了γ-序列及以表面隔离酶的速度和γ-序列量和γ-序列化酶，并促进了γ-核的序列和γ-序列量和γ-固定酶，并促进了γ-固定酶的γ-序列及以γ-固定酶的速度和γ-固定酶的速度和γ-固定酶。 （3）内体的成熟和酸化促进了Aβ42的γ-分泌酶的产生，并表明抑制PICALM功能会抑制Aβ42的产生，尤其是通过控制γ-分泌酶的内体运输的高毒性Aβ42产生，因此PICALM是对AD疗法的有前途的Ad therapeutics apaperics and primentaaβ42的靶标。这些结果已编译，目前已提交自然传播。此外，关于BIN1，揭示了（1）Aβ的产生因BIN1缺乏而显着增加，（2）它与β-分泌酶BACE1的C-末端结合，并促进其在溶酶体中的降解，并在溶酶体中降解，（2）BACE1，bace1，在BACE1中脱离了BIN1时，BIN1累积了bin1累积，累积了BIN1，累积了繁殖，累积了繁殖，累积了氮化物。稳态数量的BACE1，特别是通过BACE1的降解/回收途径选择机制，并参与Aβ产生。

项目成果

PICALM impacts on Aβ42 production ratio through modulation of clathrin-mediated endocytosis of γ-secretase

PICALM 通过调节网格蛋白介导的 γ 分泌酶内吞作用对 Aβ42 生成率产生影响

• 发表时间: 2012
• 作者: Morohashi Y;Tomita T;金津邦彦 諸橋雄一 他
• 通讯作者: 金津邦彦 諸橋雄一 他

BIN1 negatively modulates Aβ production from cultured cells.

BIN1 负向调节培养细胞中 Aβ 的产生。

• 发表时间: 2012
• 作者: Miyagawa T;Morohashi Y et al.
• 通讯作者: Morohashi Y et al.