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アミロイドβ産生酵素プレセニリンの構造活性相関解明

β淀粉样蛋白生成酶早老素构效关系的阐明

基本信息

批准号：
18J14653
负责人：
蔡哲夫
金额：
$ 0.96万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病は不可逆的な記憶障害を特徴とし、病理症状としてAβ42を主体とした老人斑の蓄積が挙げられる。この為、Aβ42の産生を決定するγセクレターゼは標的分子として古くから研究されてきた。今までの検討により、私はγセクレターゼの活性中心サブユニットであるプレセニリン1（PS1）の第1膜貫通領域（TMD1）の垂直運動と、第3膜貫通領域（TMD3）の面する親水性ポアがAβ42の産生の変動によって変化することを見出している。本研究ではAβ42産生とポアの変動に関与するTMD1/3の構造変化を同定し、γセクレターゼの構造活性相関への理解を深めた。本研究では、それぞれの構造変化に影響を与える薬剤として、酵素活性の増強を通じて毒性種Aβ42の産生比率を特異的に減らすことが出来るE2012を用いた。E2012は過去の検討からPS1 TMD1とTMD3に近いY106とY181に強く結合することが示唆されており、本研究でそれぞれのアラニン変異体Y106AとY181Aをがそれぞれ近傍のTMD1とTMD3の構造変化を阻害し、E2012によるAβ42減少効果も無くなることを確認した。この時Y106Aは同時にTMD3周囲の活性中心ポアの拡大を阻害するのだが、一方でY181AはTMD1の垂直運動に影響を与えなかった。よって、TMD1の構造変化が起きていてもTMD3の構造変化が阻害されていればAβ42産生の変動が起きなくなることが示唆された。更に、当研究室で同定したAβ42産生を減らす変異であるV236Sを導入したところ、TMD3周囲の活性中心ポアの拡大は起きるがTMD1の垂直運動は見られなかった。即ち、TMD1の構造変化が無くとも、TMD3周囲の活性中心ポアのみでAβ42の産生の制御が可能であると示唆された。これらを総合すると、TMD1の垂直運動がTMD3周囲の活性中心ポアの拡大に先立つことが考えられた。

アルツハイマーは irreversible な memory barrier ill を, 徴とし, pathological symptoms として A beta 42 を subject とした senile plaque accumulation がの挙げられる. この produce for, A beta 42 のを decided する gamma セクレターゼは target molecules として ancient くから research されてきた. Beg に today までの検より, private は gamma セクレターゼの active center サブユニットであるプレセニリン 1 (PS1) の transmembrane domain (TMD1) 1 の vertical movement と, transmembrane domain (TMD3) 3 の surface する hydrophilic ポアが A beta 42 の generate の - move によって variations change することを see out している. This study では A beta 42 generate とポアの - move に masato and する TMD1/3 の structure variations with fixed しを, gamma セクレターゼの tectonic active phase masato への understand を deep めた. This study では, それぞれの structure - the spheroidized にを and える薬 tonic として, enzyme activity の raised strong をじて toxicity of A beta 42 の generate ratio を specific に minus らすことが out る E2012 を with いた. E2012 past 検 to らPS1 TMD1 と TMD3 に nearly い Y106 と Y181 に strong く combining することが in stopping されており, this study でそれぞれのアラニン - variant Y106A と Y181A をがそれぞれ nearly alongside の TMD1 と TMD3 の structure - を resistance against し, E2012 による A beta 42 reduced working fruit も without くなることを confirmation Youdaoplaceholder0 た. When この Y106A は while に TMD3 weeks 囲の active center ポアの company, big を resistance against するのだが, one party で Y181A は TMD1 の vertical movement に influence を and えなかった. よって, TMD1 の structure - the が up きていても TMD3 の structure - the が resistance against されていれば A beta 42 generate の - move が up きなくなることが in stopping された. More に, as laboratory でした A beta 42 generate を minus らす - different である V236S を import したところ, TMD3 weeks 囲の active center ポアの company, since big はきるが TMD1 の vertical movement は see られなかった. ち, TMD1 の structure - the が no くとも, TMD3 weeks 囲の active center ポアのみで A beta 42 の possible での system royal があると in stopping された. これらを総 close すると, TMD1 の vertical movement が TMD3 weeks 囲の active center ポアの company, big に first set つことが exam えられた.