ダイナミック癌幹細胞仮説に基づいた新規癌幹細胞標的治療の開発

基于动态癌症干细胞假说开发新型癌症干细胞靶向治疗

• 批准号: 24791411
• 负责人: 太田 勝也
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24791411/
• 关键词: 癌幹細胞; エピジェネティクス

消化器癌細胞株に対してJARID1Bの転写活性を可視化するウィルスベクターの作成を行い、標識と追跡を実施。Fucci Systemを用いた実験系においてJARID1Bが細胞周期に関与することが分かった。ChIP AssayによりJarid1bの標的遺伝子は癌抑制遺伝子p16INK4Aであることを同定した。また、マウスを用いた異種間移植実験においてJarid1bを阻害した場合、造腫瘍能の低下と治療抵抗性の低下を認めることが分かった。その細胞内では、活性酸素レベルが上昇し、細胞老化タンパク質であるβ-Galactosidaseの蓄積が見られた。既存の癌幹細胞マーカーによりCD133、CD44、ALDHを用いて展開、Flow cytometryで得られた細胞分画はJarid1bを阻害した場合、癌幹細胞分画は有意に減少することが分かった。本研究は、Jarid1Bが「ヒストンH3第4リジン残基の脱メチル化反応を触媒する」ことにより、「癌抑制遺伝子（p16/INK4A等）のプロモーター領域をヘテロクロマチンにして癌細胞形質が悪性化する」ことを明らかにした。エピジェネティック阻害実験により、腫瘍全体の増殖が阻止されることを確認し本年4月にInternational Journal of Oncology誌において報告した。今後の展開として、大阪大学工学部とのJarid1B結晶化を進め、阻害剤ライブラリー（65,000化合物）の検索を実施し、大学をあげて早期探索および創薬の具現化に向けて事業を推進している。本研究の成果を基にして、『癌幹細胞のエピゲノム創薬』がわが国の喫緊焦眉の課題であることを踏まえて、Jarid1B創薬の開発を更に加速するために、癌幹細胞に特異性の高いJarid1B類縁のエピジェネティック制御因子にまでスクリーニングの枠を広げて幅広く展開し臨床応用のための基盤を構築する。

Visualization of JARID1B gene activity in digestive cancer cell lines, identification and tracing Fucci System is used in the JARID1B cell cycle. ChIP Assay: Jared 1b Target Gene: Cancer Suppressor Gene: p16INK4A Jared 1b is the most effective method for preventing tumor growth and reducing resistance to treatment. The accumulation of β-Galactosidase in the cells is increasing, and the cells are aging. Existing cancer stem cells are divided into CD133, CD44, ALDH and Flow cytometry. In this study, Jarid1B was found to be a catalyst for the removal of H3 residue 4 and a catalyst for the transformation of cancer suppressor genes (p16/INK4A, etc.). This report was published in the International Journal of Oncology in April. In the future, Jared 1B crystallization in Osaka University's Faculty of Engineering will be promoted, and the research of chemical inhibitors (65,000 compounds) will be carried out. The university will also promote the early exploration and innovation of chemical products. The results of this study are based on the following topics: "Cancer stem cell development and development", and the development of Jared 1B gene development and acceleration. The specificity of Jared 1B gene development and control factors in cancer stem cells is high, and the development of Jared 1B gene development and clinical application are developed.