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NSAIDsの抗癌作用における小胞体シャペロンの役割の解明と新しい抗癌剤の開発

阐明内质网伴侣在NSAIDs抗癌作用中的作用及新抗癌药物的开发

基本信息

批准号：
08J00767
负责人：
難波卓司
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

癌細胞に種々の小胞体シャペロン(GRP78、ORP150など)を大量発現するベクター、もしくは発現を抑制するベクターを導入し、定常的に発現誘導(あるいは発現抑制)が見られる株を作成した。次にこれらの株をヌードマウスに移植し、NSAIDsの抗癌作用を対照細胞と比較した。その結果、GRP78、ORP150を過剰発現している細胞を移植した場合、野生型の細胞に比べ、癌の形成が促進されることを見出した。この結果は、in vivoにおいて、小胞体シャペロンが癌の増殖に影響を及ぼすことを示す初めての結果である。さらに移植癌細胞の浸潤や転移、癌組織周辺での血管新生や悪質液分泌などについても調べた。血管新生については移植癌細胞付近の血管新生を観察したり、血管新生を促進する因子(VEGFなど)をELISA法で調べたりした。浸潤については組織から切片を切り出し、HE染色法などでその浸潤の程度を評価した。また転移については癌細胞が蛍光タンパク質を発現するように工夫し、移植した後、各組織から蛍光タンパク質が検出されるかで評価した。その結果、種々の小胞体シャペロンが移植癌細胞の浸潤や転移、癌組織周辺での血管新生や悪質液分泌に影響を与えることを見出した。今後は、ORP150のプロモーター領域をルシフェラーゼ遺伝子の上流に導入し、そのプラスミドを癌細胞へ導入し、この細胞に当研究室が保持している生薬ライブラリーを作用させ、小胞体ストレス存在下ルシフェラーゼ活性を低下させるもの、即ちORP150のプロモーター活性を抑制するものを検索する。その後、誘導阻害物質を特定し、その阻害機構を解明する。同時に小胞体シャペロン阻害剤単独、またはNSAIDsとの併用の、抗癌作用を検討したい。

Cancer cells are seeded with small cell types (GRP78, ORP150), and large numbers of cells are produced. The anti-cancer effect of NSAIDs on cells was compared. The results showed that GRP78 and ORP150 had been detected in cells transplanted, wild-type cells compared with cancer formation. The results are in vivo, cellular, and reproductive effects of cancer. In addition, the invasion and migration of transplanted cancer cells, angiogenesis and secretion of plasma around the cancer tissue are regulated. Angiogenesis is detected by ELISA in the vicinity of transplanted cancer cells, and angiogenesis promoting factor (VEGF) is regulated by ELISA. The degree of infiltration was evaluated by HE staining. After transplantation, the tumor cells were evaluated for their light and quality. The results showed that the invasion and migration of transplanted cancer cells, angiogenesis and secretion of plasma around the tumor tissue were affected by the changes of tumor cells. In the future, ORP150 will be introduced into the upstream of the tumor cells, and all cells will be introduced into the cancer cells. When the laboratory maintains the role of the tumor cells, the ORP activity will be reduced in the presence of small cells, that is, the ORP activity of ORP150 will be suppressed. After the induction of harmful substances, the prevention of harmful mechanisms. At the same time, small cell protection, anti-NSAIDs and anti-cancer effects are discussed.