ストレス蛋白質に注目したNSAIDsの多彩な薬理作用に関する研究

今年度は、NSAIDによって誘導されるORP150と肺線維症に関する研究が進んだので報告する。我々は、薬剤性肺線維症を起こす薬剤の中には、ORP150を増やすことにより肺線維症を防いでいるのではないかと考えた。そして、薬剤性肺線維症を起こす薬剤(ブレオマイシン)のORP150発現に対する効果を検討したが、ORP150の発現を増やすことを発見した。そこで動物モデルにおいてORP150の役割を解析した。ブレオマイシンを野生型のマウスに与えると激しい肺の線維化が起こるが、ORP150ヘテロノックアウトマウスではほとんど起こらないことを予想と反して発見した。つまり、ORP150は肺線維症の増悪因子であることが初めて発見された。増悪機構としては、肺線維症の重要な増悪因子であるTGF-betaの活性化を促進していることを示唆した。この研究結果は、すべてのHSP familyが肺線維症を抑制するのではないということを明らかにした点で非常に重要である。HSP familyすべてを誘導するより特定のHSP(その疾患に対する治療効果が高いもの)を誘導する化合物のほうがより効率よく疾患を治療できることが考えられる。このような観点からNSAIDライブラリー、及びその他の化合物ライブラリーからHSP誘導を行う化合物を探索した結果、HSP70(アルツハイマー病や肺線維症に対して高い治療効果を持つ)を他のHSPに比べて強く誘導する化合物を発見した。実際にこの化合物を疾患動物モデルに使用したところ、他のHSP誘導化合物と比べて高い治療効果が示唆された。今後はこの化合物の効果を様々な疾患モデルで検討して行く予定である。

今年度は、NSAIDによって誘導されるORP150と肺線維症に関する研究が進んだので報告する。我々は、薬剤性肺線維症を起こす薬剤の中には、ORP150を増やすことにより肺線維症を防いでいるのではないかと考えた。そして、薬剤性肺線維症を起こす薬剤(ブレオマイシン)のORP150発現に対する効果を検討したが、ORP150の発現を増やすことを発見した。そこで動物モデルにおいてORP150の役割を解析した。ブレオマイシンを野生型のマウスに与えると激しい肺の線維化が起こるが、ORP150ヘテロノックアウトマウスではほとんど起こらないことを予想と反して発見した。つまり、ORP150は肺線維症の増悪因子であることが初めて発見された。増悪機構としては、肺線維症の重要な増悪因子であるTGF-betaの活性化を促進していることを示唆した。この研究結果は、すべてのHSP familyが肺線維症を抑制するのではないということを明らかにした点で非常に重要である。HSP familyすべてを誘導するより特定のHSP(その疾患に対する治療効果が高いもの)を誘導する化合物のほうがより効率よく疾患を治療できることが考えられる。このような観点からNSAIDライブラリー、及びその他の化合物ライブラリーからHSP誘導を行う化合物を探索した結果、HSP70(アルツハイマー病や肺線維症に対して高い治療効果を持つ)を他のHSPに比べて強く誘導する化合物を発見した。実際にこの化合物を疾患動物モデルに使用したところ、他のHSP誘導化合物と比べて高い治療効果が示唆された。今後はこの化合物の効果を様々な疾患モデルで検討して行く予定である。