環境化学物質による酸化ストレスを介する潰瘍性大腸炎増悪作用と早期発がんリスク評価

本研究では、TBTの酸化ストレス作用を介するTh2型免疫応答誘導が、潰瘍性大腸炎の発症・増悪、さらに炎症に関連する大腸発がんの促進に関与する可能性について検討を行った。大腸発がん物質azoxymethan(AOM)を単回投与後、dextran sodium sulfate(DSS)を頻回反復投与する誘発炎症関連大腸発がんモデルマウスを用い解析した。本年度は、TBTの大腸炎に関連する発がんへの関与について詳細に検討するため経時的に解析を行った結果、最終DSS投与後6週～7週でTBT投与群において腫瘍数が増加する傾向にあったが腫瘍径に関しては、コントロール群との差は認められなかった。大腸組織のHE染色による病理組織学的解析の結果、最終DSS投与後6週～7週で、TBT投与群でコントロール群に比べ悪性腫瘍の割合が多くなる傾向にあり、さらに12週では有意に多くなった。また、本年度は癌原遺伝子や癌抑制遺伝子の突然変異を引き起こし発がんに関与する事が示唆されている体細胞突然変異に必要な酵素、activation-induced cytidine deaminase(AID)の関与について検討を行った。その結果、TBT投与群においてコントロール群に比べ腫瘍の発現に先立ちAID発現の上昇が認められた。AIDの発現は、炎症関連発がんの過程でTh2型サイトカインIL-4,IL-13によって増強する事が報告されている(Gastroenterology,2008)。これまで抗酸化物質thioredoxinの過剰発現トランスジェニックマウスを用いた実験から、TBTの潰瘍性大腸炎増悪と大腸発がん促進機構として酸化ストレス作用を介するTh2型免疫応答誘導が重要な役割を果たしている可能性が示された。以上から、TBTは酸化ストレスを介してTh2型免疫応答誘導によりAID発現を増強し、大腸炎に関連する大腸発がんの促進に関与することが示唆された。

本研究では、TBTの酸化ストレス作用を介するTh2型免疫応答誘導が、潰瘍性大腸炎の発症・増悪、さらに炎症に関連する大腸発がんの促進に関与する可能性について検討を行った。大腸発がん物質azoxymethan(AOM)を単回投与後、dextran sodium sulfate(DSS)を頻回反復投与する誘発炎症関連大腸発がんモデルマウスを用い解析した。本年度は、TBTの大腸炎に関連する発がんへの関与について詳細に検討するため経時的に解析を行った結果、最終DSS投与後6週～7週でTBT投与群において腫瘍数が増加する傾向にあったが腫瘍径に関しては、コントロール群との差は認められなかった。大腸組織のHE染色による病理組織学的解析の結果、最終DSS投与後6週～7週で、TBT投与群でコントロール群に比べ悪性腫瘍の割合が多くなる傾向にあり、さらに12週では有意に多くなった。また、本年度は癌原遺伝子や癌抑制遺伝子の突然変異を引き起こし発がんに関与する事が示唆されている体細胞突然変異に必要な酵素、activation-induced cytidine deaminase(AID)の関与について検討を行った。その結果、TBT投与群においてコントロール群に比べ腫瘍の発現に先立ちAID発現の上昇が認められた。AIDの発現は、炎症関連発がんの過程でTh2型サイトカインIL-4,IL-13によって増強する事が報告されている(Gastroenterology,2008)。これまで抗酸化物質thioredoxinの過剰発現トランスジェニックマウスを用いた実験から、TBTの潰瘍性大腸炎増悪と大腸発がん促進機構として酸化ストレス作用を介するTh2型免疫応答誘導が重要な役割を果たしている可能性が示された。以上から、TBTは酸化ストレスを介してTh2型免疫応答誘導によりAID発現を増強し、大腸炎に関連する大腸発がんの促進に関与することが示唆された。