Study on Medicinal Chemistry, Chemical Biology and Chemical Pharmaceutics of Anticancer Drug Based on the Microtubule Targeting Agents

基于微管靶向药物的抗癌药物化学、化学生物学和化学药剂学研究

• 批准号: 20390036
• 负责人: HAYASHI Yoshio
• 金额: $ 9.82万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20390036/
• 关键词: 医薬品開発; 抗がん剤; 有機合成化学; チューブリン作用薬; プロドラッグ; ケミカルバイオロジー; 化学薬剤学; 化学プローブ; 薬学; 抗がん剤癌; 血管内皮細胞障害; チューブリン

Our efforts to develop novel m icrotubule depolymerization agents, which was focused on a natural diketopiperazine, phenylahistin, have succeeded in creating a highly potent anticancer drug candidate "Plinabulin" in Phase II clinical trials as a "vascular disrupting agent", which induces tumor-selective vascular collapse. SAR study from plinabulin has been conducted to develop more potent derivatives. A benzophenone derivative KPU-133 exhibited a 30-times higher cytotoxicity than plinabulin and would be promising candidates for further drug development. Moreover, to improve the low water-solubility of plinabulin(<0.1 mg/mL), a highly water-soluble prodrug(6 mg/mL in water) was developed to regenerate the parent drug by a unique skeletal transformation from monolactim to DKP. On the other hand, investigation of the tubulin-binding site using chemical probes indicated that plinabulin derivatives could interact in the interfacial region of α-and β-tubulin, which partially overlaps with the colchicine-binding site.

我们致力于开发新型微管解聚剂，其重点是天然二酮哌嗪，苯拉组氨酸，已成功地在II期临床试验中创建了一种高效抗癌候选药物“普那布林”，作为“血管破坏剂”，其诱导肿瘤选择性血管塌陷。已进行普那布林的SAR研究，以开发更有效的衍生物。二苯甲酮衍生物KPU-133表现出比普那布林高30倍的细胞毒性，将是进一步药物开发的有希望的候选物。此外，为了改善普那布林的低水溶性（<0.1 mg/mL），开发了一种高度水溶性的前药（6 mg/mL水溶液），通过从monolactin到DKP的独特骨架转化来再生母体药物。另一方面，使用化学探针对微管蛋白结合位点的研究表明，普那布林衍生物可以在α-和β-微管蛋白的界面区域相互作用，该界面区域与秋水仙素结合位点部分重叠。

项目成果

分子平面性を強化したTryprostatin誘導体の合成研究

分子平面性增强的胰前列腺素衍生物的合成研究

• 发表时间: 2010
• 作者: 篠崎雄希;山本美彦;嶽野遥;山崎有理;薬師寺文華;林良雄
• 通讯作者: 林良雄

Development of biotin-tagged cyclicdipeptied based anti-microtubuleagents and tubulin photoaffinity labeling

生物素标记的环二肽抗微管剂和微管蛋白光亲和标记的开发

• 发表时间: 2008
• 作者: Yuri Yamazaki;Yoshio Hayashi;他6人
• 通讯作者: 他6人

Synthesis Of Diketopiperazines

二酮哌嗪的合成

• 发表时间: 2010

微小管重合阻害剤Plinabulinにおける水溶性プロドラッグの創製

微管聚合抑制剂普那布林水溶性前药的制备

• 发表时间: 2010
• 作者: 篠崎雄希;山本美彦;嶽野遙;山崎有理;薬師寺文華;林良雄;薬師寺文華,岡本玲子,山崎有理,林良雄;薬師寺文華,田中達也,岩橋孝祐,山崎有理,林良雄
• 通讯作者: 薬師寺文華,田中達也,岩橋孝祐,山崎有理,林良雄

小分子ペプチドを基盤とする創薬科学研究

基于小分子肽的药物发现科学研究

• 发表时间: 2008
• 作者: A. Ohno;N. Kawasaki;K. Fukuahra;H. Okuda;T. Yamaguchi;林 良雄
• 通讯作者: 林 良雄