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胃癌での癌幹細胞ニッチ形成に関与するNotchシグナルネットワークの解析

Notch信号网络参与胃癌干细胞微环境形成的分析

基本信息

批准号：
20890048
负责人：
菊地良直
金额：
$ 2.11万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20890048/
关键词：
癌幹細胞癌幹細胞ニッチ Notch LMP2A ウイルス発癌

项目摘要

本研究の実施開始後、これまで報告されている癌幹細胞の表面マーカーに関する否定的見解がいくつか報告されたこともあり、まず我々の研究室で従来研究しており、またNotchシグナルの亢進が報告されているLMP2Aに焦点をあてた解析を進めた。既に作製されていたNotchレポーター(Notch R)マウスとLMP2Aトランスジェニックマウスの交配による解析を行ったが、胃粘膜上皮にNotchシグナルは観察されなかった。また、癌遺伝子の同定に従来用いられてきたNIH3T3(マウス線維芽細胞株)にLMP2AおよびNotch Rのコンストラクトをトランスフェクションした細胞においても、シグナルは観察されなかった。しかし、このLMP2A-NIH3T3細胞をヌードマウスの皮下に移植したところ、腫瘍形成が確認され、さらに形成された腫瘍から回収した細胞株の再移植実験では移植前のLMP2A-NIH3T3細胞より高い腫瘍形成能が確認された。これらの細胞に関して、癌幹細胞の指標であるside population(SP)分画の解析やコロニー形成実験を行ったところ、LMP2A-NIH3T3細胞でSP分画やコロニー形成能の増加が認められた。以上の実験は、ウィルス由来遺伝子であるLMP2Aが癌幹細胞分画を増加させる何らかの機能を有している可能性を示唆し、ウィルス発癌研究の新しい知見といえる。現在は、LMP2A-NIH3T3細胞のmRNA microarrayより得られたデータのNotchシグナルを含めた解析、ラット胃正常上皮細胞を用いた同様の実験、ニッチ形成を解析するための免疫不全(rag2 欠損型)Notch R マウスの作製、LMP2A/H-rasトランスジェニックマウスの作製を行い、解析を行っている。

Since the implementation of this study, the report has been published on the surface of cancer stem cells, and negative insights have been reported in our laboratory. Notch R is the most important part of the gastric mucosa epithelium. The same sequence of genes was used in NIH 3T3 (cell line), LMP2A and Notch R cells. The LMP2A-NIH 3T3 cells were transplanted subcutaneously and tumor formation was confirmed. The tumor formation was confirmed by retransplantation of the LMP2A-NIH 3T3 cells before transplantation. In addition, LMP2A-NIH 3T3 cells showed an increase in the ability of SP to differentiate and form cancer stem cells. The above results show that LMP2A has the potential to increase the function of cancer stem cells, and it has the potential to develop cancer. Now, the mRNA microarray of LMP2A-NIH 3T3 cells has been used to analyze the expression of Notch R and LMP2A/H-ras in normal gastric epithelial cells, and to analyze the expression of Notch R and LMP2A/H-ras in normal gastric epithelial cells.