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CD47-SHPS-1シグナル系を標的とする新規治療法に関する検討

针对CD47-SHPS-1信号系统的新治疗方法的研究

基本信息

批准号：
20591164
负责人：
金子和光
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20591164/
关键词：
CD47 SHPS-1 ITIM 自己免疫疾患 Th17

项目摘要

樹状細胞などの単球系の細胞に強い発現を認めるSHPS-1は、広く血球系に発現するCD47とレセプターリガンド関係を形成する。SHPS-1は細胞内にITIMと呼ばれるアミノ酸配列を有することから抑制性のシグナル伝達に重要な分子であると考えられている。また、CD47はT細胞に増殖やアポトーシスを誘導することから、CD47-SHPS-1シグナル系は免疫系において複雑な機能を果たしていると推測されている。本研究ではSHPS-1の細胞内領域が欠損するように作製された遺伝子改変マウスであるSHPS-1ミュータント(MT)マウスを用いて解析を行った。(1)SHPS-1MTマウスはSHPS-1を介するシグナルが伝達されない特徴を有するが、このマウスを用いて関節リウマチの動物モデルとされるコラーゲン誘導関節炎を検討したところ、SHPS-1MTマウスではコラーゲンで免疫しても関節炎が発症しなかった。また、SHPS-1MTマウスの血清中に産生されるIL-1βは有意に減少していた。(2)コラーゲンで感作されたSHPS-1MTマウスから得られたT細胞は、抗原に対するIFN-γ、IL-6、IL-17などのサイトカインの産生が減少しており、増殖反応も弱かった。(3)SHPS-1MTマウスから得られるCD4T細胞は、T細胞受容体を介する刺激に対してIL-2の産生が低く、増殖反応が弱った。これらの事実からSHPS-1は樹状細胞や、T細胞機能に深く関わる分子であり、自己免疫疾患の発症に重要な分子であることが明らかになった。また、SHPS-1のシグナルを遮断することは抗原特異的な免疫応答を抑制すると考えられ、CD47-SHPS-1シグナル系は自己免疫疾患における新規治療法の対象になると考えられた。

SHPS-1 and CD47 are closely related to the development of dendritic cells and cell lineages. SHPS-1 is an important molecule for intracellular ITIM and protein expression. CD47-SHPS-1 is the most potent form of T cell proliferation. In this study, SHPS-1 intracellular domain is deficient in gene expression. (1)SHPS-1MT has the characteristics of SHPS-1 and SHPS-1 induced arthritis. IL-1β is produced in serum from SHPS-1MT and is intentionally reduced. (2)The production of IFN-γ, IL-6 and IL-17 by T cells was reduced and the proliferation of T cells was weakened. (3) The production of IL-2 by CD4 T cells and T cell receptors was reduced and the proliferation response was weak when stimulated by SHPS-1MT. SHPS-1 is a molecule deeply involved in dendritic cell and T cell function, and an important molecule in the development of immune diseases. CD47-SHPS-1 is an antigen-specific immune response inhibitor. CD47-SHPS-1 is an antigen-specific immune response inhibitor.