Regulation of gene expression by the transcription factor Egr-1: Importance for mesangial cell proliferation and glomerular inflammation

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Das Early Growth Response Gen-1 (Egr-1) ist ein Immediate Early Gen und Mitglied der Zinkfinger-Transkriptionsfaktor-Familie und wird insbesondere durch proliferative Stimuli induziert. Wir zeigten, daß Hemmung der Egr-1-Expression durch antisense Oligonukleotide (AS-ODN) die Proliferation kultivierter MZ unterdrückte. Weiterhin führte die Applikation der AS-ODN mittels Hemagglutinating Virus of Japan/Liposomen-Gentransfermethode auch zu einer deutlichen Reduktion der glomerulären Zellzahl im mesangioproliferativen anti-Thy1.1-Nephritismodell. Egr-1 ist somit ein für die Proliferation lomerulärer MZ in vitro, aber auch in vivo kitischer Faktor. Es sollen daher folgende Hypothesen getestet werden: (1) Der Verlauf experimenteller Glomerulonephritismodelle ist in Egr-1-dfizienten Mäusen verändert. (2) Die spezifische Induktion von Egr-1 mittels eines Doxycylin-induzierbaren Expressionskonstruktes in MZ führt zu phänotypischen MZ-Veränderungen und zur Expression von Egr-1-Zielgenen. (3) Die Induktion von Egr-1-Zielgenen kann auch in vivo in Situationen gesteigerter Egr-1-Expression nachvollzogen werden und durch Egr-1 antisense-Oligonukleotide unterdrückt werden. (4) in Egr-1-Promotor/LacZ transgenen Mäusen ist ein 1200bp langes Egr-1 Promotorfragment in der Lage, eine zeitlich und örtlich gerichtete Expression von Egr-1 zu vermitteln. Langfristiges Ziel unserer Arbeiten ist es, durch Eingreifen in die Egr-1-Kaskade neue therapeutische Konzepte bei mesangioproliferativen Glomerulonephritiden zu entwickeln.