リゾホスファチジン酸受容体に対する抑制シグナルとグリオーマの細胞遊走・浸潤制御

溶血磷脂酸受体的抑制信号以及神经胶质瘤细胞迁移和侵袭的控制

• 批准号: 20599004
• 负责人: M Enkhzol
• 金额: $ 2.12万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20599004/
• 关键词: グリーマ; リゾホスファチジン酸; スフィンゴシン1-リン; β-アドレナン受容体; Rho; PTEN

グルオーマは浸潤性が高く、予後の悪い癌の一つである。リゾボスファチジン酸(LPA)はグリオーマ細胞の浸潤に対する強力な促進因子であることから、このLPA受容体シグナルを抑制することがグリオーマの浸潤に有効であると期待される。そこで、本研究ではLPA受容体を介した遊走応答を著明に抑制するスフィンゴシン1-リン酸(S1P)/S1P2受容体系、β-アドレナン受容体/cAMP系などLPA受容体に対する抑制シグナルの詳細を解析し、癌治療の新しい標的分子としての可能性について解析した。その結果、(1)S1P2受容体を介したLPA作用の抑制作用に関して、Gi(百日咳毒素)、Gq(YM-254890)、G_<12/13>(p115PhoGEFのRGSドメイン(p115RGS))に対する特異的なツール、また、低分子G蛋白の変異遺伝子(T19-rhoA、T17-rac1, Rap-GAP)の発現実験などによって介在するG蛋白質を解析した結果、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介していると推定された。(2)最近、Rhoを介したシグナルにはtumor suppressor phosphatase and tens in homobg deleted on chromosome 10(PTEN)の関与が報告されているが、グリオーマでは不明である。そこで、PTEN欠損のグリオーマ(U87、1321N1 astrocytoma cellsなど)とPTENを発現するグリオーマ(GNS-3314、CGNH-89、rat C6 glioma cellsなど)でのS1P作用を比較した結果、S1Pによる抑制応答の抑制はPTEN欠損のグリオーマ、PTENに対するsiRNAを用いたノックダウン細胞でも観察されPTENは介在していないと結論された。(3)LPA1受容体を介した細胞運動(遊走、浸潤)に対してβ-アドレナリン/cAMPは抑制応答を発揮する。この抑制作用はcAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)阻害薬では無効であるが、EpaG阻害薬、siRap1で解除された、Epac/Rap1系の関与が考えられた。(4)このβ-アドレナリン/cAMPの抑制応答はSIP2受容体とは異なりPTEN欠損のグリオーマでは観察されず、PTENの関与が示唆された。このように、SIP2受容体、β-アドレナン受容体は全く異なったG蛋白質、細胞内シグナル伝達系を介してLPAの細胞遊走を抑制していると考えられる。

The invasive cancer is high and the cancer is high after treatment. Laminated acid (LPA) is a strong cell infiltration promoter that promotes cell infiltration.ら, このLPA receptor シグナルを inhibits することがグリオーマのinfiltration and is effective であるとexpectation される.そこで, This study is based on the LPA acceptor をsuke し た travel 応 を 明に inhibition す る ス フ ィ ン ゴ シン 1-リン acid (S1P) / S1P2 compliant system, β-アドレNaino acceptor/cAMP type LPA acceptor is a new target molecule for cancer treatment, and a new target molecule for cancer treatment is analyzed in detail.そのResults, (1) S1P2 receptor をmediated したInhibition of LPA action に关して, Gi (pertussis toxin), Gq (YM-254890), G_<12/13>(p11 5PhoGEF のRGS ドメイン(p115RGS)) に対するspecific なツール, また, low molecular weight G protein の変 isotope (T19-rhoA, T17-rac1, Rap-GAP) の発见実験などによって丝 in するG protein をanalytical results, S1P2 receptor はG_<12/13>/RhoA していると inference された. (2)Recently, Rhoを说したシグナルにはtumor suppressor phosphatase and tens in homobg deleted on chromosome 10(PTEN)'s custom reporting and unidentified reporting.そこで, PTEN defective のグリオーマ(U87, 1321N1 astrocytoma cells など) and PTEN を発existing するグリオーマ(GNS-3314, CGNH-89, rat C6 glioma cellsなど)でのS1P action and comparison results, S1Pによるinhibition of response and inhibition of PTEN deficiency, PTENに対するsiRNAを Useいたノックダウン Cellsでも観看されPTENは在していないと Conclusionされた. (3) The LPA1 receptor regulates cell movement (migration, infiltration) and inhibits cell movement (migration and infiltration) by β-Arenaline/cAMP.このInhibitory effect はcAMP-dependent プロテインキナーゼ(PKA) blocker 斬では invalid であるが, EpaG blocks the relationship between siRap1 and siRap1, and the relationship between the Epac/Rap1 system and the test. (4) このβ-アドレナリン/cAMP の inhibitory response は SIP2 receptor と は iso-なりPTEN owed damage to のグリオーマでは観看されず, PTEN の关 and がshows instigation された.このように, SIP2 receptor, β-アドレナン receptor は全くisoなったG protein, Intracellular serotonin is an inhibitor of LPA's cell migration.

项目成果

Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells

• DOI: 10.1016/j.vph.2009.01.004
• 发表时间: 2009-05-01
• 期刊: VASCULAR PHARMACOLOGY
• 影响因子: 4
• 作者: Komachi, Mayumi;Damirin, Alatangaole;Okajima, Fumikazu
• 通讯作者: Okajima, Fumikazu

Role of TDAG8 in Extracellular Acidificationinduced Inhibition of Proinflammatory Cytokine Production in Peritoneal Macrophages

TDAG8 在细胞外酸化诱导的腹膜巨噬细胞促炎细胞因子产生抑制中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Chihiro Mogi;MasayukiTobo;Hideaki Tomura;Naoya Murata;Xiao-dong He;Koichi Sato;Akihiro Harada;and Fumikazu Okajima
• 通讯作者: and Fumikazu Okajima

グリオーマの遊附シグナルにおける低分子量Gタシ天グ質とPTENの役割

低分子G蛋白和PTEN在胶质瘤迁移信号中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: 佐藤幸市;マルチンフ・エンフゾル;岡島史和
• 通讯作者: 岡島史和

LPA1 receptors mediate stimulation, whereas LPA2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites

• DOI: 10.1093/carcin/bgp011
• 发表时间: 2009-03-01
• 期刊: CARCINOGENESIS
• 影响因子: 4.7
• 作者: Komachi, Mayumi;Tomura, Hideaki;Okajima, Fumikazu
• 通讯作者: Okajima, Fumikazu

細胞外pHの低下ほOGR1賞谷を介してピト大動脈平滑筋細胞におけるシクロゲナーゼー2の発現誘導とプロスタサイクリン産生の増加を引き起こす

细胞外 pH 值降低会诱导环合酶 2 表达，并通过 OGR1 激活增加主动脉平滑肌细胞中前列环素的产生。

• 发表时间: 2008
• 作者: 戸村秀明;一文宇功;石塚全;小町麻由美;当房雅之;佐藤幸市;茂木千尋;森昌朋;岡島史和
• 通讯作者: 岡島史和