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生理活性脂質リゾホスファチジン酸によるリンパ管新生の分子機構と病態制御機能

生物活性脂质溶血磷脂酸促进淋巴管生成的分子机制及疾病控制作用

基本信息

批准号：
22K06877
负责人：
安田大恭
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

リゾホスファチジン酸 (LPA) は血液やリンパ液中に存在して多彩な機能を発揮する生理活性脂質であり、特異的受容体として6種類のGタンパク質共役型受容体(LPA1~LPA6) が報告されている。我々はこれまでに、血管内皮細胞に発現するLPA4とLPA6が協調して胎生期および新生仔期の血管新生に機能することを分子機構とともに明らかにしてきた (Yasuda et al., J. Clin. Invest., 2019)。一方、血管新生に次いで起こるリンパ管新生においてもLPAが重要であることは示唆されているが (Sumida et al., Blood, 2010)、その生体内における役割や分子機構はよくわかっていない。今回我々はリンパ管内皮細胞 (LEC) に発現するLPA受容体のリンパ管新生における機能とその分子機構の解明を目的に研究を行った。Prox1-CreマウスとLPA4/LPA6-floxマウスを交配させることにより、LEC特異的にLPA4/LPA6を二重欠損させたマウス (LEC-DKOマウス) を樹立した。そのLEC-DKOマウスは胎生後期に重篤な浮腫を呈し、ほぼ全てが胎生致死となった。LEC-DKOマウス胎仔の皮膚におけるリンパ管新生はコントロールマウスと比較して著しく損なわれていた。また、ヒトおよびマウスの肺由来LECにおいて、LPAはLPA4/LPA6-G12/G13タンパク質活性化のシグナル下流で、幾つかのリンパ管新生因子の発現を制御していた。本研究の成果は生化学会とJVBMO学会に招待されて発表を行った。今後はより詳細な分子機構を解明する予定である。

Six kinds of physiologically active lipid receptors (LPA1-LPA6), which are present in the blood lipid system and function as polychromatic receptors, are reported. LPA4 and LPA6 are involved in the development of vascular endothelial cells in vivo and in the regulation of angiogenesis in vivo (Yasuda et al., J. Clin. Invest., 2019)。A side, angiogenesis in the middle of the rise, the tube regeneration in the middle of the rise, the LPA in the middle of the rise (Sumida et al., Blood, 2010), The molecular structure of the organism. In this paper, we have been studying the molecular mechanism of LPA receptor and its function in the development of endothelial cells (LEC). Prox1-Cre The LEC-DKO can cause severe edema in the postnatal period, and can cause fetal death. LEC-DKO is a new breed of fetal skin. LPA is responsible for controlling the development of LPA4/LPA6-G12/G13 protein activation and the development of LPA4/G12/G13 protein regeneration factors. The results of this study were published by the Biochemistry Society and the JVBMO Society. The future molecular structure is predetermined.