リソソーム病の網羅的変異体立体構造データベースの構築

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一群のリソソーム病の原因となる疾患遺伝子変異により、その発現蛋白質の立体構造にどんな変化が起こり、それが分子病態や臨床表現型にどんな影響を与えるかについて解析した。そして、その解析により得られた情報をリソソーム病の診断や治療に役立てるためのデータベースを構築することを目的に研究を行った。昨年度に行ったファブリー病、テイ-サックス病およびムコ多糖症I型における疾患関連酵素の立体構造解析に引き続き、今年度は、ポンペ病(酸性α-グルコシダーゼ欠損症)とGM1ガングリオシドーシスおよびモルキオB病(B-ガラクトシダーゼ欠損症)の疾患関連酵素について、まず野性型酵素の立体構造モデルをin silicoで構築した後に、病因となるアミノ酸置換による立体構造変化の領域と強さとを推定した。また、発生頻度が高く、酵素補充治療が可能であるため臨床的重要性が高いファブリー病に対しては、α-ガラクトシダーゼの立体構造変化の解析データから、病患の臨床表現型を推定するための方法を開発した。本法は、root meandeviation, the differences in hydropathy between the wild type and mutantやthe size of an amino acid in the mutantなどの計算値を基に、フローチャートに従って行うもので、その正確度は86%であった。さらに、これまで報告されたファブリー病の病因遺伝子変異の種類、臨床表現型や文献の他、α-ガラクトシダーゼの立体構造変化について詳細に知ることが出来るデータベースを作成して、これを公開した(http://www.fabry-database/org/)。これらの情報は、ファブリー病の病態を理解し、適切な治療法を策定するために有用であると期待される。