分子モデリングを用いた新規核内受容体リガンドの設計および合成

昆虫は脱皮・変態を経て成長するが、その過程は脱皮ホルモンと呼ばれるステロイド型の化合物によって調節されている。このホルモンの作用をかく乱するような化合物は人畜に対して安全な殺虫剤の候補として期待されている。実際これまでにジベンゾイルヒドラジン類と呼ばれる化合物群はチョウ目昆虫に対して有効な殺虫剤として実用されている。われわれは、これまでに、チョウ目以外の昆虫に対しても有効な薬剤の開発を目的として、バーチャルスクリーニングによるリード化合物の探索を行い、100μM以下の濃度で活性を示す2種類のリードとなる構造を見出した(Harada et al., 2011)。本年度の研究では、これらリード化合物の合成法の確立とその類縁化合物の合成を目的として研究を進めた。2つの化合物のうち、チアゾール構造を有するリード化合物に関しては、アルデヒドとアルキルアミドあるいはチオアミドを出発物質として3段階の反応により合成した。さらに同様の方法を用いて合成した類縁体、および市販の化合物ライブラリから選抜し購入した化合物について、脱皮ホルモン受容体に対する結合活性を評価した。これまでのところ、リード化合物を上回る活性を有するものは得られなかったが、構造活性相関を検討したところ、活性発現においてプロパナミド構造が重要な役割を示すことが示され、これは受容体に対するドッキングモデルの妥当性を支持するものであった。今後は、この受容体～リガンドドッキングモデルをもとに効率的な化合物デザインを行う。

昆虫は脱皮・変態を経て成長するが、その過程は脱皮ホルモンと呼ばれるステロイド型の化合物によって調節されている。このホルモンの作用をかく乱するような化合物は人畜に対して安全な殺虫剤の候補として期待されている。実際これまでにジベンゾイルヒドラジン類と呼ばれる化合物群はチョウ目昆虫に対して有効な殺虫剤として実用されている。われわれは、これまでに、チョウ目以外の昆虫に対しても有効な薬剤の開発を目的として、バーチャルスクリーニングによるリード化合物の探索を行い、100μM以下の濃度で活性を示す2種類のリードとなる構造を見出した(Harada et al., 2011)。本年度の研究では、これらリード化合物の合成法の確立とその類縁化合物の合成を目的として研究を進めた。2つの化合物のうち、チアゾール構造を有するリード化合物に関しては、アルデヒドとアルキルアミドあるいはチオアミドを出発物質として3段階の反応により合成した。さらに同様の方法を用いて合成した類縁体、および市販の化合物ライブラリから選抜し購入した化合物について、脱皮ホルモン受容体に対する結合活性を評価した。これまでのところ、リード化合物を上回る活性を有するものは得られなかったが、構造活性相関を検討したところ、活性発現においてプロパナミド構造が重要な役割を示すことが示され、これは受容体に対するドッキングモデルの妥当性を支持するものであった。今後は、この受容体～リガンドドッキングモデルをもとに効率的な化合物デザインを行う。