ヒストン脱メチル化酵素LSD1の複合体構造解析

组蛋白去甲基化酶LSD1的复杂结构分析

• 批准号: 09J00791
• 负责人: 三桝 信哉
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J00791/
• 关键词: エピジェネティクス; ヒストン脱メチル化; X線結晶構造解析; ヒストンメチル化

本年度はヒストン脱メチル化酵素LSD1の阻害剤に関する論文を提出し、さらに共著論文及び、投稿論文を準備する段階まで着手した。LSD1に対する特異的な阻害剤を開発する研究を行っている。Tranylcypromine(2-PCPA)はLSD1を阻害する化合物として同定されているが、LSD1と同じフラビンアデニンジヌクレオチドを補酵素として反応中心に持つモノアミンオキシダーゼを、より強く阻害してしまう。そこで既知構造であるモノアミンオキシダーゼと2-PCPAの構造と、私が構造解析したLSD1-2-PCPAを比較し、LSD1のみを選択的に阻害する2-PCPA誘導体を設計した。20化合物程設計した結果、従来の2-PCPAに比べてLSD1の阻害値、及び特異性をk_<inact>/K_Iで166倍向上させた。阻害値を向上させる要となった化合物のX線結晶構造解析と、今回の化合物の阻害値を総合的にまとめて、Biochemistryに採択された。また本件とは別の研究でも共著でBiochemistryに採択された。さらに、LSD1とH3テイルの複合体解析のまとめに取り組んだ。現在分解能2.9ÅであったLSD1とH3テイルの複合体結晶の分解能を2.7Åまで向上させ、LSD1とH3テイルの認識の分子基盤を解明した。それらの内、認識が重要である残基盤を確かめる為に、LSD1側の変異体を作成し、LSD1の基質であるジメチル化H3K4ペプチドで脱メチル化アッセイを行った。更に、生体内でH3が構成されているヌクレオソームと呼ばれる構造体でもこれらの基質認識を行っている事を示し、現在論文投稿準備中である。

In the current year, we have proposed, co-authored, and prepared contributions to the preparation of the enzyme LSD1. The special purpose of LSD1 is to conduct a study on the prevention and control of the disease. Tranylcypromine (2-PCPA) "LSD1" blocked the compounds in the same way, and LSD1 in the same way. In the same way, the enzyme was detected in the center of the reaction. It is known that the two-PCPA system, the private device, the LSD1-2-PCPA comparison device, and the block device 2-PCPA device selected by the LSD1 filter are used in this system. 20 the results of chemical program design, the results of 2-PCPA were higher than that of LSD1, and the specific activity of KT was 166 times higher than that of KT. It is necessary to analyze the X-ray crystal structure of the compound. This time, the chemical compound hinders the combination of the compound and the Biochemistry. This article is related to other studies. It is co-authored by Biochemistry. The complex of LSD1, LSD1, H3 and LSD1 was analyzed and the tissue was obtained. At present, the decomposition energy of the complex is 2.9cm, and the molecular basis of LSD1 H3 complex is much higher than that of LSD1H3. In order to make sure that the information is correct, the LSD1 system is built, and the LSD1 system is used to reduce the risk of H3K4. In vivo, H3 is in good health, and is now in preparation for submission.

项目成果

Structurally designed trans-2-phenylcyclopropylamine derivatives potently inhibit histone demethylase LSD1/KDM1

结构设计的反式-2-苯基环丙胺衍生物可有效抑制组蛋白脱甲基酶 LSD1/KDM1

• 发表时间: 2010
• 期刊: Biochemistry
• 影响因子: 2.9
• 作者: S.Mimasu;N.Umezawa;S.Sato;T.Higuchi;T.Umehara;S.Yokoyama
• 通讯作者: S.Yokoyama

ヒストン脱メチル化酵素LSD1による全露出H3テイル認識の認識及び制御機構 ヒストン脱メチル化酵素を標的とする構造基盤阻害剤開発

组蛋白去甲基化酶LSD1对完全暴露的H3尾识别的识别和控制机制基于组蛋白去甲基化酶的结构抑制剂的开发

• 发表时间: 2010
• 作者: 三桝信哉;佐藤心;須賀則之;梅原崇史;横山茂之
• 通讯作者: 横山茂之

ヒストン脱メチル化酵素LSD1を標的とした特異的阻害剤の開発タンハク質複合体の光架橋による結晶構造解析技術の開発

开发针对组蛋白去甲基化酶LSD1的特异性抑制剂开发利用蛋白质复合物光交联的晶体结构分析技术

• 发表时间: 2009
• 作者: 三桝信哉;佐藤心;梅原崇史;梅沢直樹;樋口恒彦;横山茂之
• 通讯作者: 横山茂之

Crystallographic study of a site-specifically cross-linked protein complex with a genetically incorporated photoreactive amino acid.

• DOI: 10.1021/bi1016183
• 发表时间: 2011-01
• 期刊: Biochemistry
• 影响因子: 2.9
• 作者: Shin Sato;S. Mimasu;A. Sato;Nobumasa Hino;K. Sakamoto;T. Umehara;S. Yokoyama