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ERKシグナルカスケードを制御するmiRNAの機能解析

控制 ERK 信号级联的 miRNA 的功能分析

基本信息

批准号：
09J03338
负责人：
市村敦彦
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J03338/
关键词：
microRNA 巨核球 MAPK 血球分化 ERK

项目摘要

血球の分化過程は非常に複雑に制御されており、その全容は未だ不明な部分が多い。血球等の細胞分化過程にmicroRNAが重要な役割を果たしていることが報告されている。そこで、MAPKの活性化によって巨核球へと分化誘導出来るモデル細胞株K562を使用し、巨核球への分化過程で発現が変動するmicroRNAを探索した。巨核球への分化時に発現が亢進する21種類のmicroRNAの内、最も強く発現が誘導される3種類のmicroRNA、miR-34a,miR-221/222について、その機能を解析した。シグナルカスケードの解析により、これらのmicroRNAが全てMAPKの中でも、特にERKの下流で誘導されている事が分かった。さらにmiR-34aの転写物の同定を試みた。その結果、miR-34aは直上の1Kbp付近から転写されていることが判明した。また、その領域に含まれているAP-1結合サイトがmiR-34aの転写活性化に重要である事を見出した。AP-1はERKの下流で機能する転写因子である事から、miR-34aはMEK-ERK-AP-1というシグナルカスケードの下流で転写されていることが分かった。miR-34aの機能を解明するため更にmiR-34aの新規標的遺伝子を探索した結果、miR-34aは自信の転写を促進するMEK1を標的としてその発現を配列特異的に抑制している事を見出した。また、miR-34aによるMEK1の抑制によりERKの活性化が抑制されること、及び、miR-34aがMEK1の抑制を介して細胞の増殖を抑制している事を発見した。細胞の増殖抑制は分化の過程で必須であり、miR-34aは分化に必要な遺伝子群の転写を促進しながら細胞の増殖を抑制するために働いているものと想定される。以上の結果から、巨核球への分化の過程でのmicroRNAの機能が明らかになった。

The differentiation process of blood cells is very complex and controlled, and the whole content is not divided into unknown parts. MicroRNA plays an important role in the differentiation of blood cells. To explore microRNA activation and induction of megakaryocyte differentiation in K562 cell line Among the 21 microRNAs that were activated during megakaryocyte differentiation, the most potent were induced by 3 microRNAs, miR-34a,miR-221/222, and their functions were analyzed. The microRNA in the whole MAPK pathway and in the downstream pathway of ERK pathway were analyzed and analyzed. Today's miR-34a is the same as the test. As a result, miR-34a was found to be directly above 1Kbp. AP-1 binding to miR-34a is important for the activation of AP-34a. AP-1 and miR-34a are the functional downstreams of ERK. The function of miR-34a was clarified, and the new target gene of miR-34a was explored. The results showed that miR-34a promoted the self-confidence of MEK1 target gene, and the development of matched specific inhibition. The inhibition of MEK 1 by miR-34a and the inhibition of ERK activation are also reported. Cell proliferation inhibition and differentiation are essential to the development of miR-34a, which promotes cell proliferation inhibition. As a result, the function of microRNA in megakaryocyte differentiation is clearly defined.