Evi-1による難治性白血病発症にポリコーム群が及ぼす影響の解明

阐明Polycomb组对Evi-1引起的难治性白血病发展的影响

• 批准号: 09J04132
• 负责人: 吉見 昭秀
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J04132/
• 关键词: Evi1; leukemia; polycomb; PTEN; rapamycin; epigenetics; histone; prognosis; Evi-1; 白血病; Polycomb; AKT; mTOR; Rapamycin; エピジェネティクス

申請者は難治性白血病原因遺伝子の一つであるEvi1やAML1/Evi1融合タンパク質が複数のポリコーム複合体と結合することを見出した.また,Evi1とAML1/Evi1ががん抑制遺伝子PTENの転写を負に制御することを見出した.Evi1とAML1/Evi1はそれぞれポリコーム複合体をPTENのプロモーター上にリクルートすることで、ヒストン3リジン27のメチル化を介してPTENの転写をエピジェネティックに抑制することが示唆され,同所見はマウスモデルやヒトの白血病臨床検体を用いた解析から確認された.Evi1とAML1/Evi1はPTENの転写抑制を介して,下流のAKT/mTORシグナルを活性化したことから,mTOR阻害薬であるRapamycinがEvi-1高発現白血病細胞に対して優れた増殖抑制効果をもつ可能性が考えられた.そこで予後不良難治性白血病であるEvi-1高発現白血病のマウスモデルを世界ではじめて確立し,同マウスモデルにRapamycinを投与したところ,有意にマウスの生存が延長した.また、Evi1あるいはAML1/Evi1を導入することによって不死化したマウスの骨髄細胞は、ポリコーム複合体阻害薬(DZNep)に対して強い感受性を示した。以上の結果から,今回の研究により,Evi1高発現白血病、あるいはAML1/Evi1陽性白血病に対して新たな分子標的療法が確立され、難治性白血病の克服につながる可能性がある2つの新規標的治療の開発に向かって大きな前進が得られたと考えられる.さらに、Evi1とPTENの発現量と急性骨髄性白血病の予後について解析した結果、Evi1低発現かつPTEN高発現群は予後が良好であることを見出した。このことから、Evi1とPTENの発現量を定量することで予後予測および治療方針決定に役立つことが示唆され、臨床上も重要な知見と考えられた。

Applicants は cause of refractory leukemia but 伝 の A つ で あ る Evi1 や AML1 / Evi1 fusion タ ン パ ク qualitative が plural の ポ リ コ ー ム complex と combining す る こ と を shows し た. ま た, Evi1 と AML1 / Evi1 が が ん inhibit heritage 伝 son PTEN の planning write を negative に suppression す る こ と を shows し た. Evi1 と A ML1 / Evi1 は そ れ ぞ れ ポ リ コ ー ム complex を PTEN の プ ロ モ ー タ ー on に リ ク ル ー ト す る こ と で, ヒ ス ト ン 3 リ ジ ン 27 の メ チ ル change を interface し て PTEN の planning write を エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク に inhibit す る こ と が in stopping さ れ, seen with は マ ウ ス モ デ ル や ヒ ト の leukemia clinical を 検 body with い た Parsing か ら confirm さ れ た. Evi1 と AML1 / Evi1 は PTEN の planning write inhibit を interface し て, obscene の AKT/mTOR シ グ ナ ル を activeness し た こ と か ら, mTOR resistance against 薬 で あ る Rapamycin が Evi - 1 high 発 now leukemia cells に し seaborne て optimal れ た raised colonization inhibition of unseen fruit を も つ possibility が え test ら れ た. そ こ で to bad refractory leukemia after で あ る Evi - 1 high 発 now leukaemia の マ ウ ス モ デ ル を world で は じ め て し, with マ ウ ス モ デ ル に Rapamycin を cast with し た と こ ろ, intentionally に マ ウ ス の が prolong survival し た. ま た, Evi1 あ る い は AML1 / Evi1 を import す る こ と に よ っ て die change し た マ ウ ス の は bone marrow cells, ポ リ コ ー ム complex resistance against 薬 (DZNep) に し seaborne て strong い susceptibility を shown し た. の above results か ら, today back to の research に よ り, high Evi1 発 now leukemia, あ る い は AML1 / Evi1 positive leukemia に し seaborne て new た な molecular target therapy が establish さ れ, refractory leukemia の overcome に つ な が る possibility が あ る 2 つ の new rules underlying treatment の open 発 に to か っ て big き な が always a ら れ た と exam え ら れ る. さ ら に, Evi1 と PTEN の 発 now quantity と acute leukaemia of sex of bone marrow after の to に つ い て parsing し た results, low Evi1 発 now か つ PTEN high 発 now after the group of は to good が で あ る こ と を shows し た. こ の こ と か ら, Evi1 と PTEN の 発 now quantity を quantitative す る こ と で to be after お よ び treatment policy decision made つ に service こ と が in stopping さ れ, clinically important な も knowledge と exam え ら れ た.

项目成果

Pbx1 is a downstream target of Evi-1 in hematopoietic stem/progenitors and leukemic cells

• DOI: 10.1038/onc.2009.288
• 发表时间: 2009-12-10
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Shimabe, M.;Goyama, S.;Kurokawa, M.
• 通讯作者: Kurokawa, M.

EVI1はポリコーム群を介してPTENの転写を抑制しAKT/mTORシグナルを活性化する

EVI1 通过多梳基团抑制 PTEN 转录并激活 AKT/mTOR 信号传导

• 发表时间: 2009
• 作者: Yoshimi A;Kurokawa M;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;Munetake Shimabe;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;吉見昭秀
• 通讯作者: 吉見昭秀

Key roles of histone methyltransferase and demethylase in leukemogenesis

• DOI: 10.1002/jcb.22972
• 发表时间: 2011-02
• 期刊: Journal of Cellular Biochemistry
• 影响因子: 4
• 作者: A. Yoshimi;M. Kurokawa

EVI1 Represses PTEN Transcription and Activates AKT/mTOR Through Interaction with Polycomb Repressor complexes

EVI1 通过与 Polycomb 阻遏物复合物相互作用抑制 PTEN 转录并激活 AKT/mTOR

• 发表时间: 2009
• 作者: 吉見昭秀;渡辺-大河内直子;合山進;南谷泰仁;仁田英里子;荒井俊也;佐藤智彦;島辺宗健;中川正宏;今井陽一;北村俊雄;黒川峰夫
• 通讯作者: 黒川峰夫

Evi1高発現白血病に対する分子標的療法の確立

Evi1高表达白血病分子靶向治疗的建立

• 发表时间: 2010
• 作者: Yoshimi A;Kurokawa M;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;Akihide Yoshimi;Munetake Shimabe;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀;吉見昭秀
• 通讯作者: 吉見昭秀