ω3脂肪酸由来の新規炎症収束性メディエーターの同定

源自 ω3 脂肪酸的新型炎症收敛介质的鉴定

• 批准号: 09J10732
• 负责人: 磯部 洋輔
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J10732/
• 关键词: ω3PUFA; 脂質メディエーター; 抗炎症作用

急性炎症反応は生体の恒常性維持に必須な防御機構であり、その進行は「起炎反応」とそれに続く「収束過程」とに分けられる。起炎反応は好中球が炎症部位へ浸潤して異物を排除する過程であり、その分子機構が非常に良く研究されているが、好中球が消散して行く炎症の収束過程に関しては、その分子機構はほとんど明らかでない。また、高度不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)のうち、エイコサペンタエン酸(EPA)などのω3PUFAには古くから抗炎症作用が知られているが、その分子レベルでの作用機序は不明である。私はω3PUFAから新規の炎症収束性メディエーターが生成し、機能している可能性を考え、新規分子の探索を行ってきた。その結果本年度までに、酵素的に生成する複数のω3PUFA由来の新規代謝物を同定し、その中のいくつかにin vivo炎症モデルにおける好中球の炎症局所への浸潤を、ナノモルレベルで抑制する活性を見出している。平成22年度において我々は、同定した新規代謝物のいくつかについて有機化学的手法を用いた合成を試みたところ、ミリグラムオーダーでの合成に成功した。また、NMR等の構造解析手法を用いて、有機化学的に得られた化合物とのマッチングを行ったところ、それら新規代謝物の構造を完全に決定することができた。さらに、質量分析計を用いたPUFA代謝物の高感度検出系を確立し、マウスの急性腹膜炎モデルにおける炎症浸出液の分析を行ったところ、好中球が消散する時期において、新規代謝物が既存の脂質メディエーターと遜色のないレベルで存在していることを見出した。現在有機合成した化合物を用いて細胞レベルでの活性評価を行うと共に、放射標識化合物を合成して様々な細胞に対するspecific bindingを検討し、新規代謝物の標的細胞の同定を進めている。

急性炎症反应是维持体内稳态的必要防御机制，它们的进展可以分为“炎症反应”，随后的“收敛过程”。炎症反应是嗜中性粒细胞浸润炎症部位并消除异物的过程，并且对中性粒细胞的分子机制进行了很​​好的研究，但是炎症的分子机制（中性粒细胞可以解决）几乎不清楚。此外，在多不饱和脂肪酸（PUFAS）中，长期以来已经知道ω3PUFA（EPA）具有抗炎特性，但是它们在分子水平上的作用机理尚不清楚。考虑到已经产生了一种新型炎症收敛介质并从ω3PUFA发挥作用的可能性，我一直在寻找新的分子。结果，到今年，我们已经确定了来自ω3PUFA的多种酶促产生的新代谢产物，其中一些被发现在体内炎症模型中抑制了纳莫尔水平的中性粒细胞的局部侵袭。在2010年，我们试图合成使用有机化学方法鉴定的一些新型代谢产物，并成功地根据毫克的顺序合成它们。此外，当使用NMR等结构分析技术与有机化学获得的化合物匹配时，完全确定了这些新型代谢产物的结构。此外，使用质谱仪建立了一种高度敏感的PUFA代谢物检测系统，并在小鼠急性腹膜炎模型中对炎症性渗出液的分析表明，在中性粒细胞消散期间，新代谢物的存在与现有脂质介质的水平相当。目前，我们正在使用有机合成的化合物进行细胞活性评估，并且我们还通过合成放射性标记化合物并实施新代谢产物靶细胞的鉴定，对各种细胞进行特定的结合。

项目成果

エイコサペンタエン酸由来の抗炎症性代謝物の新規同定

二十碳五烯酸抗炎代谢物的新鉴定

• 发表时间: 2010
• 作者: Matsuo H.;et al.;池淵祐樹;Ikebuchi Y.;池淵祐樹;池淵祐樹;磯部洋輔
• 通讯作者: 磯部洋輔

Lipidomic analysis of anti-inflammatory lipid mediators in fat-1 transgenic mice rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids

富含omega-3多不饱和脂肪酸的fat-1转基因小鼠抗炎脂质介质的脂质组学分析

• 发表时间: 2009
• 作者: Matsuo H.;et al.;池淵祐樹;Ikebuchi Y.;池淵祐樹;池淵祐樹;磯部洋輔;磯部洋輔;Yosuke Isobe
• 通讯作者: Yosuke Isobe

ω3脂肪酸由来の抗炎症性代謝物のメタボローム解析

源自 ω3 脂肪酸的抗炎代谢物的代谢组学分析

• 发表时间: 2010
• 作者: Matsuo H.;et al.;池淵祐樹;Ikebuchi Y.;池淵祐樹;池淵祐樹;磯部洋輔;磯部洋輔
• 通讯作者: 磯部洋輔

新規抗炎症性化合物

新型抗炎化合物

• 发表时间: 2010