β-catenin regulates parathyroid hormone/parathyroid hormone-related protein receptor signals and chondrocyte hypertrophy through binding to the intracellular C-terminal region of the receptor.

β-catenin 通过与受体的细胞内 C 末端区域结合来调节甲状旁腺激素/甲状旁腺激素相关蛋白受体信号和软骨细胞肥大。

基本信息

  • 批准号:
    21390416
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 11.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2009 至 2012
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

To investigate the underlying mechanisms of action and functional relevance of ss-catenin in chondrocytes, by examining the role of β-catenin as a novel protein that interacts with the intracellular C-terminal portion of the parathyroid hormone (PTH)/PTH-related protein (PTHrP) receptor type 1 (PTHR-1).The ss-catenin-PTHR-1 binding region was determined with deletion and mutagenesis analyses of the PTHR1 C-terminus, using a mammalian two-hybrid assay. Physical interactions between these 2 molecules were examined with an in situ proximity ligation assay and immunostaining. To assess the effects of gain- and loss-of-function ofssβ-catenin, transfection experiments were performed to induce overexpression of the constitutively active form of ss-catenin (ca-ss-catenin) and to block ss-catenin activity with small interfering RNA, in cells cotransfected with either wild-type PTHR1 or mutant forms (lacking binding to ss-catenin). Activation of the G protein α subunits G(αs) and G(αq) in the ce … More lls was determined by measurement of the intracellular cAMP accumulation and intracellular Ca(2+) concentration, while activation of canonical Wnt pathways was assessed using a TOPflash reporter assay.In differentiated chondrocytes, ss-catenin physically interacted and colocalized with the cell membrane-specific region of PTHR-1 (584-589). Binding of β-catenin to PTHR-1 caused suppression of the G(αs)/cAMP pathway and enhancement of the G(αq)/Ca(2+) pathway, without affecting the canonical Wnt pathway. Inhibition of Col10a1 messenger RNA (mRNA) expression by PTH was restored by overexpression of ca-β-catenin, even after blockade of the canonical Wnt pathway, and Col10a1 mRNA expression was further decreased by knockout of ss-catenin (via the Cre recombinase) in chondrocytes from ss-catenin-floxed mice. Mutagenesis analyses to block the binding of ss-catenin to PTHR1 caused an inhibition of chondrocyte hypertrophy markers.As a conclusion, ss-catenin binds to the PTHR-1 C-tail and switches the downstream signaling pathway from G(αs)/cAMP to G(αq)/Ca(2+), which is a possible mechanism by which chondrocyte hypertrophy may be regulated through the PTH/PTHrP signal independent of thecanonical Wnt pathway. Less
通过研究β-catenin作为一种与甲状旁腺激素(PTH)/PTH相关蛋白(PTHrP)受体1型(pthr1)细胞内c端相互作用的新蛋白的作用,研究ss-catenin在软骨细胞中的潜在作用机制和功能相关性。ss-catenin- PTHR1结合区通过PTHR1 c端缺失和突变分析确定,使用哺乳动物双杂交实验。通过原位接近结扎试验和免疫染色检测这2个分子之间的物理相互作用。为了评估ssβ-catenin的功能获得和功能丧失的影响,在与野生型PTHR1或突变型(缺乏与ss-catenin结合)共转染的细胞中进行了转染实验,以诱导组成型活性形式的ss-catenin (ca-ss-catenin)的过表达,并用小干扰RNA阻断ss-catenin的活性。G蛋白α亚基G(αs)和G(αq)在ce3细胞中的激活情况通过测量细胞内cAMP积累和细胞内Ca(2+)浓度来确定,而典型Wnt通路的激活情况则通过TOPflash报告基因法来评估。在分化的软骨细胞中,ss-catenin与pthr1的细胞膜特异性区域发生物理相互作用和共定位(584-589)。β-catenin与pthr1结合可抑制G(αs)/cAMP通路,增强G(αq)/Ca(2+)通路,但不影响典型的Wnt通路。通过过度表达ca-β-catenin,即使在阻断典型Wnt通路后,PTH也能恢复对Col10a1信使RNA (mRNA)的抑制作用,并且通过敲除ss-catenin(通过Cre重组酶),在ss-catenin- flotting小鼠的软骨细胞中进一步降低Col10a1 mRNA的表达。阻断ss-catenin与PTHR1结合的诱变分析导致了对软骨细胞肥大标志物的抑制。综上所述,ss-catenin与PTHR-1 C-tail结合,将下游信号通路从G(αs)/cAMP转换为G(αq)/Ca(2+),这可能是通过独立于典型Wnt通路的PTH/PTHrP信号调控软骨细胞肥大的可能机制。少

项目成果

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专利数量(0)
G alpha(q) signal in osteoblasts is inhibitory to the osteoanabolic action of parathyroid hormone
成骨细胞中的 G α(q) 信号抑制甲状旁腺激素的骨合成代谢作用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2011
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Ogata N;Shinoda Y;Wettschureck N;Offermanns S;Takeda S;Nakamura K;Segre GV;Chung UI;Kawaguchi H
  • 通讯作者:
    Kawaguchi H
βカテニンは軟骨細胞のPTH/PTHrP受容体の細胞内ドメインに直接結合して肥大分化を制御する
β-连环蛋白直接与软骨细胞中 PTH/PTHrP 受体的胞内结构域结合并控制肥大分化
  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yano F;Ogata N;et.al
  • 通讯作者:
    et.al
PTHによる骨形成促進作用の分子メカニズム
PTH促进骨形成作用的分子机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    三宅啓介;岡田真樹;四宮あや;河井信行;田宮 隆;Hironori Okada;緒方直史
  • 通讯作者:
    緒方直史
G{alpha}q Signal in Osteoblasts Is Inhibitory to the Osteoanabolic Action of Parathyroid Hormone
成骨细胞中的 G{alpha}q 信号抑制甲状旁腺激素的骨合成代谢作用
PTHによる骨形成促進作用の分子メカゴズム
PTH促进成骨作用的分子机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    吉田大蔵;纐纈健太;寺本明;緒方直史
  • 通讯作者:
    緒方直史
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