Involvement of defective reversible-acetylation of non-histone proteins in mood disorders

非组蛋白的可逆乙酰化缺陷与情绪障碍有关

• 批准号: 21500364
• 负责人: KAWAGUCHI Yoshiharu
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21500364/
• 关键词: 精神疾患; 不安障害; 抗うつ; 脱アセチル化酵素; HDAC6; ノックアウトマウス; セロトニン神経細胞; 抗うつ薬; タンパク質の翻訳後修飾; アセチル化; 可逆的アセチル化; ピルビン酸; ミトコンドリア; 脱アセチル化; ドーパミン神経系; 行動薬理学; 統合失調症; ハロペリドール

Our previous findings demonstrate that HDAC6-mediated reversible acetylation associates with the mood disorders. To further study and clarify the molecular mechanism how loss of HDAC6 causes emotional arousal, we performed behavioral tests and searched the hyper-acetylated protein(s) in HDAC6 knockout mouse brain. HDAC6 knockout mice showed hyperactivity, less-anxiety, and antidepressant-like behavior. Injection of specific inhibitor of HDAC6 to wild-type mice also induced antidepressant-like behavior, indicating that loss of deacetylase activity of HDAC6 causes abnormal behavior in mice. In HDAC6 knockout mice, the pyruvate dehydrogenase complex was found as a hyper-acetylated protein in brain, and the pyruvate increased in raphe nuclei. Taken together the findings that HDAC6 is well co-localized to serotonergic neurons in raphe nuclei, loss of deacetylate activity of HDAC6 might affect the function of pyruvate dehydrogenase complex, leading to disturb the activity of serotonergic neurons, which in turn, result in emotional arousal in mice.

我们之前的研究结果表明，hdac6介导的可逆乙酰化与情绪障碍有关。为了进一步研究和阐明HDAC6缺失导致情绪唤醒的分子机制，我们进行了行为测试，并在HDAC6基因敲除小鼠大脑中寻找高乙酰化蛋白。HDAC6基因敲除小鼠表现出多动、较少焦虑和抗抑郁样行为。向野生型小鼠注射HDAC6特异性抑制剂也可诱导抗抑郁样行为，说明HDAC6脱乙酰酶活性的丧失导致小鼠行为异常。在HDAC6基因敲除小鼠中，丙酮酸脱氢酶复合物在大脑中被发现是一种高度乙酰化的蛋白，并且在中叶核中丙酮酸增加。综上所述，HDAC6在中叶核中与血清素能神经元共定位良好，HDAC6脱乙酰活性的丧失可能会影响丙酮酸脱氢酶复合物的功能，从而干扰血清素能神经元的活性，进而导致小鼠情绪觉醒。

项目成果

HDAC6脱アセチル化活性抑制はマウスの抗うつ様行動を誘発する

抑制 HDAC6 去乙酰化活性可诱导小鼠产生抗抑郁样行为

• 发表时间: 2011
• 作者: Yasumura M;Yoshida T;Lee SJ;Uemura T;Joo JY;Mishina M;深田斉秀
• 通讯作者: 深田斉秀

抗うつ薬及びその用途

抗抑郁药及其用途

• 发表时间: 2010

所属研究機関

附属研究机构

HDAC6脱アセチル化抑制はマウスの抗うつ行動を誘発する

抑制 HDAC6 脱乙酰化可诱导小鼠产生抗抑郁行为

• 发表时间: 2011
• 作者: 深田斉秀;花井敦子;竹島京子;中山敦雄;川口禎晴
• 通讯作者: 川口禎晴

Hdac6遺伝子欠損マウスは情動障害様行動異常を呈する

Hdac6基因缺陷小鼠表现出情感障碍样行为异常

• 发表时间: 2010
• 作者: 深田斉秀;花井敦子;竹島京子;中山敦雄;川口禎晴
• 通讯作者: 川口禎晴