MHCクラスI抗原提示の機能不全が惹起する脳内セロトニン過剰疾患「不安障害」

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ERAP1遺伝子欠損マウスは不安行動を頻出させる。本年度は、セロトニン神経株RN46A株を用いてERAP1遺伝子欠損株を新たに作製し、本遺伝子の神経機能に関する影響を解析した。その結果、同遺伝子欠損は、個体レベルで認められたようにセロトニン神経株のセロトニン合成酵素転写抑制因子の発現を低下させることで、セロトニン合成遺伝子の発現量を増加させた。また、同遺伝子欠損は、RN46A株の神経突起の伸長や剪定を阻害するような効果が得られた。ERAP1遺伝子欠損マウスの脳内では、セロトニン合成領域では過剰なセロトニンが産生され、一方でセロトニン神経の投射先ではセロトニンが減少していることを確認している。したがって、脳内では、ERAP1がセロトニン発現と輸送の両方を調節していることになる。一方で、ERAP1は末梢（腸管）のセロトニン合成酵素の発現には影響を及ぼさないことも明らかにした。近年、ERAP1も関わる抗原提示過程が神経の可塑的変化に影響を及ぼすことが明らかになりつつある。そこで現在、マウス神経芽腫株Neuro2aおよびRN46A株においてMHCクラスIa分子のノックアウト株を作製中で、これらを用いて抗原提示過程とセロトニン合成酵素発現量や神経突起形成への影響を解析していく予定である。また、セロトニン受容体阻害剤を服用させたマウスに対し、社会性と社会新規性に関する行動解析（３チャンバー試験）を実施し、これらがセロトニン阻害によって改善される結果を得つつある。