Lgi1遺伝子変異ラットの開発による常染色体優性外側側頭葉てんかんの発症機構解明

本研究は、Lgi1変異ラットにおける、変異LGI1機能解析及び、変異に起因するてんかん発症機序の解明を目的としている。23年度は実施計画に基づき、下記のように研究を進めた。ADLTEの患者は優性で症状を示し、けいれん発作は自発的、もしくは電話の音刺激等で誘発されて発症する。そこで、ヘテロ型変異ラットを用いて音刺激誘発けいれん(AGS)試験を行った。野生型、ヘテロ型変異ラットを用いて、3、5、8、12週齢時に単発の音刺激(120dB,10kHz,5min)を行ったが、発作は認められなかった。そこで、16日齢時にプライム刺激(120dB,10kHz,5min)を行い、8週齢時にターゲット刺激(120dB,10kHz,1min)を行った。結果、全ての野生型がwild runningをひきおこしたのに対し、ヘテロ型は全頭がwild runningに続発して異常脳波を伴う強直間代けいれんを示した。野生型では続発性の強直間代けいれんを示したラットは28%に留まった。故に、音刺激に対する感受性が、Lgi1変異ラットでは野生型に比べ有意に高いことが示された。次に、ヘテロ型変異ラットの続発性の強直間代けいれんに対し、抗てんかん薬の反応性試験を行った。各抗てんかん薬は、ターゲット刺激の30分前に腹腔内投与された。ターゲット刺激の結果、Ethosuximideは抑制効果を示さなかったのに対し、Levetiracetamはwild running発症を75%抑制、続発性強直間代けいれん発症は完全に抑制し、Carbamaxepine、phenytoinはwild running、続発性強直間代けいれんの発症を共に完全に抑制した。現在、研究成果を論文にまとめ、投稿中である。

本研究は、Lgi1変異ラットにおける、変異LGI1機能解析及び、変異に起因するてんかん発症機序の解明を目的としている。23年度は実施計画に基づき、下記のように研究を進めた。ADLTEの患者は優性で症状を示し、けいれん発作は自発的、もしくは電話の音刺激等で誘発されて発症する。そこで、ヘテロ型変異ラットを用いて音刺激誘発けいれん(AGS)試験を行った。野生型、ヘテロ型変異ラットを用いて、3、5、8、12週齢時に単発の音刺激(120dB,10kHz,5min)を行ったが、発作は認められなかった。そこで、16日齢時にプライム刺激(120dB,10kHz,5min)を行い、8週齢時にターゲット刺激(120dB,10kHz,1min)を行った。結果、全ての野生型がwild runningをひきおこしたのに対し、ヘテロ型は全頭がwild runningに続発して異常脳波を伴う強直間代けいれんを示した。野生型では続発性の強直間代けいれんを示したラットは28%に留まった。故に、音刺激に対する感受性が、Lgi1変異ラットでは野生型に比べ有意に高いことが示された。次に、ヘテロ型変異ラットの続発性の強直間代けいれんに対し、抗てんかん薬の反応性試験を行った。各抗てんかん薬は、ターゲット刺激の30分前に腹腔内投与された。ターゲット刺激の結果、Ethosuximideは抑制効果を示さなかったのに対し、Levetiracetamはwild running発症を75%抑制、続発性強直間代けいれん発症は完全に抑制し、Carbamaxepine、phenytoinはwild running、続発性強直間代けいれんの発症を共に完全に抑制した。現在、研究成果を論文にまとめ、投稿中である。