MAPKとMediator Complexによる協調的ストレス応答制御機構

MAPK 和 Mediator Complex 的协同应激反应控制机制

• 批准号: 10J03280
• 负责人: 服部 鮎奈
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J03280/
• 关键词: MAPK; 線虫JNK経路; 重金属ストレス応答; KGB-1; FOS-1; リン酸化; 重金属スレレス応答

線虫C.elegansにおいてMLK-1(MAPKKK)、MEK-1(MAPKK)、KGB-1(MAPK)経路は重金属ストレス応答と幼虫発生に機能している。これまでにFOS-1がKGB-1経路下流で機能することが示唆されて来た。しかし、重金属ストレス応答においてFOS-1の下流で機能する因子は明らかになっていなかった。そこで、DNAマイクロアレイを用いて、KGB-1経路により発現が制御される因子を探索した。その結果、KGB-1依存的に重金属ストレスによって発現が誘導される遺伝子kreg-1^～3(KGB-1-regulated gene)を同定した。fos-1機能阻害によってkreg-1^～3の発現が上昇することから、FOS-1はkreg-1^～3遺伝子発現においてリプレッサーとして機能していると考えられる。また、kreg-1^～3を機能阻害した個体は、重金属感受性を示した。さらに、HDACの線虫ホモログのひとつであるHDA-1がFOS-1とkreg-1プロモーター上で結合することを見出した。また、hda-1機能阻害はkreg-1遺伝子の発現を促進させ、kgb-1変異体の示す重金属感受性を抑圧することを明らかにした。これらの結果から、以下のモデルを提唱している;ストレスが存在しない状態では、FOS-1とHDA-1は重金属ストレス耐性遺伝子の発現を協調的に抑制している。一方、ストレス存在下では、活性化したKGB-1がFOS-1をリン酸化する。リン酸化されたFOS-1はホモダイマー形成を阻害されるため、HDA-1を標的遺伝子のプロモーター部位にリクルートできなくなる。その結果、ストレス耐性遺伝子の発現が誘導される。

MLK-1（MAPKK），MEK-1（MAPKK）和KGB-1（MAPK）途径在重金属应力响应中起作用，在线虫C.秀隐杆菌中的幼虫发育中。到目前为止，已经提出了KGB-1途径下游的FOS-1功能。但是，在重金属应力反应中FOS-1下游功能的任何因素尚未显示出来。因此，我们搜索了使用DNA微阵列通过KGB-1途径调节表达的因素。结果，我们确定了基因Kreg-1^-3（KGB-1调节的基因），其表达是由重金属应激以KGB-1依赖性方式诱导的。由于抑制FOS-1功能会增加Kreg-1^-3的表达，因此FOS-1被认为是Kreg-1^-3基因表达中的抑制剂。抑制Kreg-1^-3功能的个体显示出重金属灵敏度。此外，我们发现HDA-1是HDAC的线虫同源物之一，与Kreg-1启动子上的FOS-1结合。还表明，HDA-1功能的抑制作用促进了Kreg-1基因的表达，并抑制了KGB-1突变体表现出的重金属灵敏度。从这些结果中，我们提出了以下模型：在没有应力的情况下，FOS-1和HDA-1可以协同抑制重金属应激抗性基因的表达。另一方面，在存在应力的情况下，激活的KGB-1磷酸化FOS-1。磷酸化的FOS-1抑制同二聚体的形成，使得无法将HDA-1募集到靶基因的启动子位点。结果，诱导应激抗性基因的表达。

项目成果

重金属ストレス応答において線虫JNKは転写因子Fosを負に制御する

秀丽隐杆线虫JNK在重金属应激反应中负调控转录因子Fos

• 发表时间: 2012
• 作者: 小林弦矢;古澄英男;服部鮎奈
• 通讯作者: 服部鮎奈