ＲＮＡ編集による神経軸索再生制御機構の解明

阐明RNA编辑控制神经轴突再生的机制

• 批准号: 19J14097
• 负责人: 清水 達太
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J14097/
• 关键词: 線虫; 神経軸索再生; JNK型MAPK経路; HGF; プラスミノーゲン; シチジンデアミナーゼ; RNA編集

神経軸索再生は線虫から哺乳動物まで種を超えて保存された機構であるが、その詳細にはまだ不明な点が多く残されている。線虫C. elegansでは、分泌因子SVH-1が頭部神経から分泌され、増殖因子として受容体チロシンキナーゼSVH-2を介してJNK型MAPK経路を活性化し神経軸索再生を制御する。また、SVH-1はプロテアーゼとして受容体非依存的に幼虫期の生育も制御する。そのため、SVH-1が増殖因子として神経軸索再生を制御するためにはプロテアーゼ活性が不活性化される必要があるが、そのメカニズムは不明であった。本研究ではSVH-1機能変換の制御因子として、シチジンデアミナーゼSVH-17に着目した。まず、SVH-17が神経軸索再生に関与することを見出し、SVH-1 -SVH-2経路で機能することを明らかにした。次にSVH-17は切断神経でなく、svh-1が特異的に発現する頭部神経で機能することを明らかにした。さらに、svh-17変異体の軸索再生率低下はSVH-1のプロテアーゼ活性に必要な触媒三残基の1つであるHis-755(CAU)をチロシン(UAU)へ置換したsvh-1(H755Y)の発現で抑圧されることを明らかにし、実際にsvh-1 mRNAでHis-755をコードするC2263が低頻度にUへ変換されることを示した。興味深いことにC2263周辺はステムループ構造を形成する。この構造にアミノ酸が変化しないように変異を導入したところ、svh-1変異体の幼虫致死の表現型はレスキューしたのに対し、軸索再生率低下はレスキューしなかった。ここでさらにHis-755をチロシンへ置換することで、軸索再生率低下はレスキューされ、幼虫致死の表現型はレスキューしなかった。加えて、svh-17は幼虫期では発現せず、成虫期で発現するようになることを示した。以上の結果から、SVH-17は成虫期にsvh-1 mRNAのC2263周辺のステムループ構造を認識し、C2263を特異的にUへ変換することでSVH-1のプロテアーゼ活性を不活性化し、神経軸索再生を制御することが示唆された。

In mammals, axonal regeneration is the most important factor in the preservation of mammalian species. C. Elegans secreted SVH-1, a growth factor, and receptor SVH-2 to activate the JNK-type MAPK pathway and control axonal regeneration. SVH-1 is a receptor-independent larval stage reproductive control system. The SVH-1 gene promoter is responsible for the inhibition of axonal regeneration. This study focused on SVH-17 and SVH-1 functional change control factors. The SVH-17 has been shown to function as an axonal regeneration circuit, and the SVH-1 -SVH-2 circuit has been shown to function as an axonal regeneration circuit. The SVH-17 is designed to shut down the brain, and the SVH-1 is designed to provide special brain functions. In addition, the low axonal regeneration rate of svh-17 variant is indicated by the low frequency of His-755(CAU) and UAU substitutions in SVH-1(H755Y), which are essential for SVH-1 mRNA activation. C2263 perimeter structure formation The structure of the plant is different from that of the control plant, and the phenotype of the larva lethality of svh-1 is different from that of the control plant, and the axonal regeneration rate is lower. His-755 was replaced by a low axonal regeneration rate and a low larval mortality phenotype. Svh-17 appears at larval stage and at adult stage. The above results indicate that SVH-17 is responsible for the inactivation of SVH-1 mRNA activity and inhibition of axonal regeneration during adult development.

项目成果

C. elegans Tensin promotes axon regeneration by connecting the Met-like SVH-2 and integrin signaling pathways

线虫 Tensin 通过连接 Met 样 SVH-2 和整合素信号通路促进轴突再生

• 发表时间: 2019
• 作者: Tatsuhiro Shimizu;Kazuma Asai;Yoshiki Sakai;Strahil Iv. Pastuhov;Hiroshi Hanafusa;Kunihiro Matsumoto and Naoki Hisamoto
• 通讯作者: Kunihiro Matsumoto and Naoki Hisamoto

N-Glycosylation of the Discoidin Domain Receptor Is Required for Axon Regeneration in Caenorhabditis elegans

线虫轴突再生需要盘状蛋白结构域受体的 N-糖基化

• DOI: 10.1534/genetics.119.302492
• 发表时间: 2019
• 期刊: Genetics
• 影响因子: 3.3
• 作者: Shimizu Tatsuhiro;Kato Yuka;Sakai Yoshiki;Hisamoto Naoki;Matsumoto Kunihiro
• 通讯作者: Matsumoto Kunihiro

C. elegans F-box protein SVH-24 activates axonal injury-induced gene expression by degrading Mad transcription factor

线虫F-box蛋白SVH-24通过降解Mad转录因子激活轴突损伤诱导的基因表达

• 发表时间: 2019
• 作者: Mita Masato;Mizumoto Tomoya;Kaneko Masahiro;Nagata Ryo;Inui Kentaro;堀田由加里;児玉 友佳里・ 大柴 雄平・奥山 浩人・山口 猛央;Tatsuhiro Shimizu
• 通讯作者: Tatsuhiro Shimizu

Factors regulating axon regeneration via JNK MAP kinase in Caenorhabditis elegans

通过 JNK MAP 激酶调节秀丽隐杆线虫轴突再生的因素

• DOI: 10.1093/jb/mvaa020
• 发表时间: 2020
• 期刊: The Journal of Biochemistry
• 作者: Shimizu Tatsuhiro;Hisamoto Naoki
• 通讯作者: Hisamoto Naoki

線虫C. elegansのF-boxタンパク質SVH-24はMad転写因子の分解により軸索切断依存的な遺伝子発現を活性化する

线虫 F-box 蛋白 SVH-24 通过降解 Mad 转录因子来激活轴切依赖型基因表达。

• 发表时间: 2019
• 作者: Tatsuhiro Shimizu;Yasuko Todoroki;Hiroshi Hanafusa;Yoshiki Sakai;Strahil Iv. Pastuhov;Kunihiro Matsumoto and Naoki Hisamoto
• 通讯作者: Kunihiro Matsumoto and Naoki Hisamoto