断続的飢餓による寿命延長を制御する転写ネットワークの解明

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昨年度までの結果から、飢餓による遺伝子発現の変化の多くは、飢餓にさらされてから6時間と9時間の間に急激に起こるということが分かり、飢餓にさらされてから12時間以内に発現変化する遺伝子には、寿命やストレス応答に関する遺伝子が優位に濃縮されていることが分かった。そしてそれらの遺伝子発現を制御している転写因子を、プロモーター解析により同定した。我々が同定した転写因子DAF-16(線虫フォークヘッド型転写因子)とJUN-1/FOS-1(線虫AP-1)は、前者は6割、後者は8割の飢餓による遺伝子発現の誘導を抑制することが分かった。また、二つのシグナル伝達経路によって制御されている遺伝子は大きく重複していることから、二つのシグナルが共通の遺伝子を制御していることが考えられた。qPCRによって検討した結果、確かに、二つのシグナル経路は共通のターゲットの遺伝子発現の上昇に必要であることが分かった。さらに、飢餓によって引き起こされる遺伝子発現の変化の中で、実際に抗老化作用を実行する因子の同定を試みた。二つのシグナル経路の因子の欠失変異体で、飢餓により誘導される変化が観察されない遺伝子の中に、ユビキチンプロテアソームシステムの一つであるSkp1-Cullin-F-boxprotein (SCF) E3 ligase complexの構成因子であるSkp1 related proteinが多く含まれていることが分かった。そのことから、SCF E3 ligase complexのうち最も数の少ない線虫Cullinタンパク質をすべてノックダウンを行い食餌制限による寿命延長が見られるかについて検討を行った。その結果、cul-1-6のうちcul-1のノックダウンした時においてのみ寿命延長の抑制が見られることが分かった。さらに、cul-1をノックダウンした時に、食餌制限をしたときに見られる、老化と共に蓄積される酸化タンパク質であるカルボニル化されたタンパク質の蓄積の減少が見られなくなることが分かった。この結果からSCF E3 ligase complexが食餌制限時に酸化タンパク質を分解することによって老化の遅延を行っている可能性が示唆された。