アポトーシス制御分子による破骨細胞エネルギー産生調節メカニズムに関する研究

凋亡调节分子调控破骨细胞能量产生机制的研究

• 批准号: 21659350
• 负责人: 田中 栄
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659350/
• 关键词: Bcl-2 family; 破骨細胞; Bcl-2; Mcl-1; Bisphosphonate; Erk; Akt; Apoptosis

我々はこれまでにpro-apoptotic Bcl-2ファミリーであるBimのノックアウトマウスでは破骨細胞の生存期間は延長しているが骨吸収活性は低下していること、一方anti-apoptotic Bcl-2ファミリーであるBcl-xの破骨細胞特異的ノックアウトマウスにおいては破骨細胞の生存期間が短縮する一方で骨吸能が亢進していることを明らかにした。本年はあらたなBcl-2ファミリー分子であるMcl-1に注目して破骨細胞における役割を検討した。Mcl-1はBcl-2 familyに属する蛋白の1つであり、様々な細胞においてアポトーシスを抑制する働きを持つことが知られている。M-CSF,RANKL,TNF-alpha,IL-1等の添加によって破骨細胞におけるMcl-1発現の増加がみられ、さまざまな骨代謝疾患や炎症性疾患においてMcl-1が関与している可能性が示唆された。プロテアソーム阻害剤MG132添加によって破骨細胞におけるMcl-1の発現は上昇し、免疫沈降法によりMcl-1がユビキチン化されることが確認された。このことより、破骨細胞のMcl-1の代謝にはユビキチン-プロテアソーム系によるタンパク分解系が関与していると考えられた。レトロウイルスやアデノウイルスを用いてMcl-1の発現量を増加させた破骨細胞の細胞生存能は亢進したが、骨吸収能は低下した。これとは逆にMcl-1の発現量をノックダウンやノックアウトによって減少させた破骨細胞の細胞生存能は低下し、骨吸収能は亢進した。以上の結果より破骨細胞においてMcl-1は細胞生存能に対しては正の制御を行うが、骨吸収能に対しては逆に負の制御を行う事が明らかになった。

我々はこれまでにpro-apoptotic Bcl-2ファミリーであるBimのノックアウトマウスではOsteoclast survival periodはProlonged bone resorption activity and low bone resorption activity, anti-apoptotic Bcl-2 ファミリーであるBcl-xのOsteoclast-specific ノックアウトマウスにおいThe survival period of osteoclasts is shortened and the energy absorption of bone is increased. This year, Bcl-2 and Mcl-1 molecules are the focus of this year's research on osteoclasts. Mcl-1はBcl-2 The family's するproteinの1つであり,様々なcell's においてアポトーシスを inhibits the する働きをhold つことが知られている. The addition of M-CSF, RANKL, TNF-alpha, IL-1, etc. has resulted in the development of osteoclasts and Mcl-1 The relationship between bone metabolism disease and inflammatory disease is related to Mcl-1 and the possibility of disease.プロテアソームBlocker MG132 added Osteoclast Mcl-1 is now availableはriseし、immunosedimentation methodによりMcl-1がユビキチン化されることがconfirmationされた. Metabolism of osteoclasts and osteoclasts Mcl-1 The テアソーム Department of によるタンパク decomposition system and していると卡えられた.レトロウイルスやアデノウイルスを Use いてMcl-1 and the current quantity is increased It can increase the cell viability of osteoclasts and decrease the bone resorption ability.これとは inverse Mcl-1の発出账秒到This decreases the cell viability of osteoclasts and increases the bone resorption capacity. The above results show that the cell viability of osteoclasts and Mcl-1 was correct.窒行うが, bone resorption energy に対しては inverse にnegative のcontrol 窒行う事が明らかになった.

项目成果

Antiapoptotic molecule Bc1-2 is essential for the anabolic activity of parathyroid hormone in bone.

抗凋亡分子 Bc1-2 对于骨中甲状旁腺激素的合成代谢活性至关重要。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Ann N Y Acad Sci.
• 作者: Nagase Y;Tanaka S;et al.
• 通讯作者: et al.

Negative regulation of bone-resorting activity of osteoclasts by anti-apoptotic Bcl-xL protein.

抗凋亡 Bcl-xL 蛋白对破骨细胞骨再吸收活性的负调节。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Clinical Investigation 119
• 作者: Iwasawa M;Tanaka S;et al.
• 通讯作者: et al.

The anti-apoptotic molecule Bcl-2 regulates the differentiation, activation and survival of both osteoblasts and osteoclasts

抗凋亡分子Bcl-2调节成骨细胞和破骨细胞的分化、活化和存活

• 发表时间: 2009
• 期刊: J Biol Chem
• 影响因子: 4.8
• 作者: Nagase Y;Iwasawa M;Akiyama T;Kadono Y;Nakamura M;Oshima Y;Yasui T;Matsumoto T;Hirose J;Nakamura H;Miyamoto T;Bouillet P;Nakamura K;Tanaka S.
• 通讯作者: Tanaka S.

Regulation of Apoptosis and Function of Osteoclasts by Bc1-2 Family Proteins

Bc1-2 家族蛋白对破骨细胞凋亡和功能的调节

• 发表时间: 2010
• 作者: Hara N;Nakamura K;et al.;田中栄
• 通讯作者: 田中栄