CCR4-NOT複合体による心機能制御の分子機構の解明研究

阐明CCR4-NOT复合物调节心脏功能的分子机制的研究

• 批准号: 22390155
• 负责人: 久場 敬司
• 金额: $ 8.65万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22390155/
• 关键词: CCR4-NOT; CNOT3; RNA; 心不全; QT時間; 転写; エピジェネティクス

CCR4-NOT蛋白複合体は、種間で保存された遺伝子発現調節因子であり、主に転写調節とmRNA分解の2つの活性を介して遺伝子発現制御の中心的役割を担う。私達はゲノムワイドなショウジョウバエin vivo心不全スクリーニングから、CCR4-NOT蛋白複合体の構成因子Cnot3がヒトやマウスでも心機能調節に重要な役割を担うことを見出した。本研究はCCR4-NOT蛋白複合体による心機能制御のメカニズムの解明を目的とし、平成22年度は下記の3項目について検討を行った。1)Cnot3遺伝子欠損マウスの心電図QT時間、不整脈の解析:Cnot3ヘテロ遺伝子欠損マウスの新生仔を用いて不整脈や突然死の原因となるQT時間の変化を心電図で測定したところ、Cnot3欠損マウスで有意にQT時間が延長し、房室ブロックなどの不整脈の発症を認めた。網羅的な遺伝子発現解析から、この不整脈発症には、RNA代謝異常が関与していることが示唆され、とりわけCCR4-NOT複合体の生物活性のひとつであるmRNAのpoly-A鎖の脱アデニル化(デアデニレース)が原因であることが考えられた。2)デアデニレース欠損マウスの心電図QT時間、不整脈の解析:CCR4-NOTの構成因子でデアデニレース活性をもつ因子の遺伝子欠損マウスを共同研究で作製し、その心電図を解析したところ、Cnot3欠損マウスと同様にデアデニレース欠損マウスはQT時間の延長を認めた。よって、CCR4-NOT複合体は、mRNAのpoly-A鎖の脱アデニル化を介して心臓の正常な洞調律の制御に寄与していることが分かった。3)CCR4-NOT構成因子の遺伝子欠損マウスの作製:CCR4-NOT構成因子で遺伝子の完全欠損により胎生致死となるものについて、Cre-loxPによる条件付け遺伝子欠損マウスを2系統、新たに作出した。現在、心筋特異的な遺伝子欠損マウス作製のためのCreマウスとの交配を行っている。

The CCR4-NOT protein replicates, inter-cell preservation, and mRNA cleavage analysis were performed, and the mRNA decomposition activity was introduced to control the service load of the center. The combination of in vivo and CCR4-NOT protein complex is a factor that can be used as a factor in the production of Cnot3. The heart machine is able to perform important service cutting operations. In this study, the CCR4-NOT protein complex heart machine can be used to control the understanding of the purpose of the project, which will be completed in the next three projects in 22. 1) Analysis of QT time and irregularities due to Cnot3 malfunction: cnot3 malfunction caused by sudden death of newborn babies, malfunction test of QT, intentional extension of QT time and recognition of nonintegrative disorder in rooms and chambers. The users of the network have been able to analyze the cause of the disease, analyze the cause of the disease, analyze the reason for the failure of the RNA generation, detect the instigation of the CCR4-NOT complex, detect the bioactivity of the mRNA virus, cause the deregulation of the poly-A virus. 2) overload monitoring QT time, non-integrity analysis: CCR4-NOT analysis is a factor factor, activity factor factor is not valid, joint research activity factor is not valid, Cnot3 is not responsible, and QT time extension is not valid. The CCR4-NOT complex, the mRNAs poly-A complex, the mRNAs poly-A, the mRNAs, the plasmids, the mRNAs, the mRNAs. 3) the CCR4-NOT factor is not valid. The CCR4-NOT factor is completely deficient. The fetal death rate is not valid. The Cre-loxP condition is not valid. The new system is not valid. Now, my heart is so weak that I don't know what to do. I don't know what to do. I don't know. I don't know how to mate.

项目成果

CNOT3はショウジョウバエからマウス、ヒトまで保存された新規の心機能調節因子である。

CNOT3 是一种新型心脏功能调节剂，从果蝇到小鼠和人类均保守。

• 发表时间: 2010
• 作者: Yumoto K;Thomas S;Matsuzaki K.;久場敬司
• 通讯作者: 久場敬司

Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters.

• DOI: 10.1016/j.pharmthera.2010.06.003
• 发表时间: 2010-10
• 期刊: Pharmacology & therapeutics
• 影响因子: 13.5
• 作者: Kuba K;Imai Y;Ohto-Nakanishi T;Penninger JM
• 通讯作者: Penninger JM

A global in vivo Drosophila RNAi screen identifies NOT3 as a conserved regulator of heart function.

• DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.023
• 发表时间: 2010-04-02
• 期刊: Cell
• 影响因子: 64.5
• 作者: Neely GG;Kuba K;Cammarato A;Isobe K;Amann S;Zhang L;Murata M;Elmén L;Gupta V;Arora S;Sarangi R;Dan D;Fujisawa S;Usami T;Xia CP;Keene AC;Alayari NN;Yamakawa H;Elling U;Berger C;Novatchkova M;Koglgruber R;Fukuda K;Nishina H;Isobe M;Pospisilik JA;Imai Y;Pfeufer A;Hicks AA;Pramstaller PP;Subramaniam S;Kimura A;Ocorr K;Bodmer R;Penninger JM
• 通讯作者: Penninger JM

種間で保存された心機能調節因子NOT3の大規模in vivoショウジョウバエRNAiスクリーニングによる同定

使用大规模体内果蝇 RNAi 筛选鉴定种间保守心脏功能调节因子 NOT3

• 发表时间: 2010
• 期刊: 細胞工学
• 作者: 久場敬司;他
• 通讯作者: 他

ゲノムワイドRNAiスクリーニングによる心機能調節因子NOT3の同定

通过全基因组RNAi筛选鉴定心脏功能调节因子NOT3

• 发表时间: 2010
• 作者: 安藤克利;瀬山邦明;久場敬司
• 通讯作者: 久場敬司