Gallensäuren-induzierte pro- und antiapoptotische Signaltransduktion in Hepatozyten

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Cholestase ist ein führendes Merkmal vieler chronischer Lebererkrankungen. Gallensäuren können bei Cholestase nur unzureichend ausgeschieden werden und akkumulieren in Hepatozyten. Zumindest ein Teil der resultierenden hepatozellulären Schädigung kann auf eine durch Gallensäuren induzierte Apoptose zurückgeführt werden, wobei nicht jede Gallensäure proapoptotische Eigenschaften besitzt. So induziert das Glycin-Konjugat der primären Gallensäure Chenodeoxycholsäure (GCDC) in vitro bereits in niedrigen mikromolaren Konzentrationen Apoptose, während das Taurin-Konjugat (TCDC) im gleichen Modell weit weniger zellschädigend ist, da TCDC zusätzlich einen Überlebenssignalweg über eine Aktivierung der Phosphatidylinositol 3-Kinasen, der z-Isoform der Proteinkinase C und des Transkriptionsfaktors NFkB stimuliert. Wird dieses Überlebenssignal blockiert, ist TCDC ähnlich toxisch wie GCDC. Unklar bleibt, ob die in vitro beobachteten Effekte von GCDC und TCDC auch in vivo nachweisbar und welche intrazellulären Signale für deren Regulation notwendig sind. Zudem ist ungeklärt, ob Gallensäuren wie TCDC NF-kB in menschlichen Hepatozyten aktivieren können, wie diese Regulation erfolgt und ob sie mit einem antiapoptotischen Effekt einhergeht. Die Beantwortung dieser Fragen, die zum Verständnis der Pathogenese cholestatischer Lebererkrankungen beitragen und potentielle neue Angriffspunkte für therapeutische Interventionen eröffnen können, ist Ziel des Antrags.