Mechanism of cytolytic pore formation by the P2X7-receptor

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Ionenkanalgekoppelte und P2X7-Rezeptoren werden vornehmlich auf Zellen des Immunsystems exprimiert und dort durch extrazelluläres ATP aktiviert, das unter pathologischen Bedingungen wie Gewebstrauma, Entzündung, Blutgerinnung und Hypoxie aus Zellen freigesetzt wird. P2X7-Rezeptoren spielen dadurch eine wichtige Rolle bei der Steuerung des Entzündungsgeschehens. Unter den ligandengesteuerten Ionenkanälen nimmt der P2X7-Rezeptor eine Sonderstellung ein, da er unter bestimmten Bedingungen eine cytolytische Pore induziert. Das hier vorgeschlagene Projekt hat das Ziel, die Funktion des P2X7-Rezeptors sowohl als Ionenkanal als auch als Poreninduktor auf molekularer Ebene durch die Kombination molekularbiologischer und elektrophysiologischer Methoden aufzuklären. Dabei verfolgen wir die Hypothese, dass ein Schlüssel zum Verständnis der cytolytischen Porenbildung in einem oder mehreren der zahlreichen Sequenzmotiven des 240-Aminosäuren-langen cytoplasmatischen C-Terminus zu finden ist. Die angestrebten Erkenntnisse können dazu beitragen, die Pathogenese entzündlicher Krankheiten besser zu verstehen und Therapieansätze zur Behandlung chronischer entzündlicher Erkrankungen zu entwickeln.