生殖細胞運命決定をエピジェネティック修飾により制御するSall4遺伝子の機能解析

Sall4 基因的功能分析，该基因通过表观遗传修饰控制生殖细胞的命运决定

基本信息

批准号：
22770220
负责人：
山口泰華
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22770220/
关键词：
生殖細胞 Sall4 マウス PGC 細胞運命決定エピジェネティック修飾

项目摘要

マウス生殖細胞は、幹細胞維持に関わる"germ cell program"遺伝子群の再活性化と、体細胞分化を誘導すると考えられる"somatic cell program"遺伝子群の発現抑制を伴って形成される。我々は、生殖前駆細胞において転写調節因子であるSall4を特異的に欠損させると、"germ cell program"遺伝子群陽性の生殖細胞は形成されるが、それらの生殖細胞では、"somatic cell program"遺伝子群の抑制がおこらず、やがて細胞死をおこすことを見いだした。Sall4欠損ES細胞のin vitro分化系を用いて解析をおこなった結果、1)"somatic cell program"遺伝子であるHoxA1の遺伝子座にSall4が結合すること、2)Sall4欠損ES細胞では、HoxA1の発現上昇が認められること、3)、伽ノの遺伝子のプロモーター領域のヒストンの低アセチル化状態がSall4欠損ES細胞の胚様体では維持されていないこと、4)HoxA1の遺伝子座には、"somatic cell program"の抑制に必須の役割を担っていることが知られているPrdm1も結合し、その結合はSall4依存的に増強されることを明らかにした。Sall4は、Prdm1のみならず、ヒストン脱アセチル化酵素群とも複合体を形成した。以上のことから、生殖細胞形成過程においてSall4が、Prdm1を含む抑制因子群を標的遺伝子座に誘導することにより、エピジェネティックな修飾変化を促進させ、"somatic cell program"遺伝子群の発現抑制を制御していると考えられた。

形成了小鼠生殖细胞，由参与干细胞维持的“生殖细胞程序”基因组的重新激活，并抑制了“体细胞程序”基因组，该基因群被认为会诱导体细胞分化。我们发现，当SALL4（转录调节剂）特别缺乏生殖细胞时，生殖细胞是“生殖细胞程序”基因组呈阳性的生殖细胞，但是在这些生殖细胞中，“体细胞细胞程序”基因基因组并未受到抑制，从而导致未来的细胞死亡。使用体外分化系统对SALL4缺陷ES细胞的分析表明，1）SALL4与HOXA1结合HOXA1，“体细胞细胞程序”基因，2）HOXA1表达在SALL4缺乏ES中增加，3）次酰乙酰化状态的sall4缺陷型ES细胞中的sallysy sye eSTORES NOTISE SEETIES SEERIES SODERIES SEERIES的启动子源，并在4. PRDM1，已知在抑制“体细胞程序”中起着至关重要的作用，并且其结合也以SALL4依赖性方式增强。 SALL4不仅与PRDM1，而且形成了组蛋白脱乙酰基酶基团的复合物。基于上述情况，人们认为SALL4在生殖细胞形成过程中诱导了一组抑制器，包括靶基因座的PRDM1，从而促进了表观遗传修饰的变化并控制了“体细胞程序”基因组表达的抑制。