真菌感染による致死性敗血症の分子機構の解明

当研究室は、C型レクチン受容体Mincleが致死性敗血症を引き起こす病原性真菌マラセチアを認識することを明らかにしたが、その死亡原因となる分子機構は未だに不明である。一方、申請者はMincleが結核菌の構成成分の一つである糖脂質TDMを認識し、強力な全身性炎症を引き起こすことを見出し、さらにマラセチアが生育に脂質を要求することに注目した。これらの知見から、Mincleによって認識されるマラセチア由来の糖脂質が同定できれば、この糖脂質がTDMと同様に、Mincleを介して過剰炎症反応を引き起こし、その結果、致死性敗血症を引き起こしている直接のエフェクターである可能性が高いと考えた。そこで、病原性真菌マラセチアが持つMincleリガンドの同定を行うことを目的とした。1、マラセチア真菌からこの新規糖脂質を大量精製し、九州大学大学院薬学研究院医薬資源探索学との共同研究により、マススペクトル解析、NMRを用いて、構造決定を行い、2つの全く異なる構造を持つ新規糖脂質であるMincleリガンドを同定した。2、これらの新規糖脂質リガンドをマウスに投与すると、自然免疫応答及び獲得免疫応答を惹起することが示された。特に、これらの免疫応答の主に認識及び抗原提示を担う樹状細胞を、糖脂質リガンドで刺激すると、Mincle依存的に活性化され、炎症性サイトカインの産生が確認された。さらに、マラセチア菌による樹状細胞のサイトカイン産生もMincleに依存していた。以上から、C型レクチン受容体Mincleが、マラセチア菌に対する免疫応答を引き起こしていることを示し、この結果をCell Host Microbe誌に報告した。今後、マラセチア菌による致死性敗血症のマウスモデルを構築し、今回同定したMincleリガンドである糖脂質の致死性敗血症原因分子としての寄与を解明することができれば、マラセチア致死性敗血症の分子メカニズムが解明できる可能性がある。

当研究室は、C型レクチン受容体Mincleが致死性敗血症を引き起こす病原性真菌マラセチアを認識することを明らかにしたが、その死亡原因となる分子機構は未だに不明である。一方、申請者はMincleが結核菌の構成成分の一つである糖脂質TDMを認識し、強力な全身性炎症を引き起こすことを見出し、さらにマラセチアが生育に脂質を要求することに注目した。これらの知見から、Mincleによって認識されるマラセチア由来の糖脂質が同定できれば、この糖脂質がTDMと同様に、Mincleを介して過剰炎症反応を引き起こし、その結果、致死性敗血症を引き起こしている直接のエフェクターである可能性が高いと考えた。そこで、病原性真菌マラセチアが持つMincleリガンドの同定を行うことを目的とした。1、マラセチア真菌からこの新規糖脂質を大量精製し、九州大学大学院薬学研究院医薬資源探索学との共同研究により、マススペクトル解析、NMRを用いて、構造決定を行い、2つの全く異なる構造を持つ新規糖脂質であるMincleリガンドを同定した。2、これらの新規糖脂質リガンドをマウスに投与すると、自然免疫応答及び獲得免疫応答を惹起することが示された。特に、これらの免疫応答の主に認識及び抗原提示を担う樹状細胞を、糖脂質リガンドで刺激すると、Mincle依存的に活性化され、炎症性サイトカインの産生が確認された。さらに、マラセチア菌による樹状細胞のサイトカイン産生もMincleに依存していた。以上から、C型レクチン受容体Mincleが、マラセチア菌に対する免疫応答を引き起こしていることを示し、この結果をCell Host Microbe誌に報告した。今後、マラセチア菌による致死性敗血症のマウスモデルを構築し、今回同定したMincleリガンドである糖脂質の致死性敗血症原因分子としての寄与を解明することができれば、マラセチア致死性敗血症の分子メカニズムが解明できる可能性がある。