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Identification for serum biomarker for ALS associated with the function of TDP-43

与 TDP-43 功能相关的 ALS 血清生物标志物的鉴定

基本信息

批准号：
22659169
负责人：
ONODERA Osamu
金额：
$ 2.04万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22659169/
关键词：
神経分子病態学 TDP-43 ALS グリアスプライシングマイクロアレイ

项目摘要

Amyotrophic lateral sclerosis(ALS) is an adult-onset neurodegenerative disease caused by selective loss of motor neurons. In the ALS motor neurons, TAR DNA-binding protein of 43 kDa(TDP-43) is dislocated from the nucleus to cytoplasm and forms inclusions, suggesting that loss of a nuclear function of TDP-43 may underlie the pathogenesis of ALS. TDP-43 functions in RNA metabolism include regulation of transcription, mRNA stability, and alternative splicing of pre-mRNA. However, a function of TDP-43 in tissue affected with ALS has not been elucidated. We sought to identify the molecular indicators reflecting on a TDP-43 function. Using exon array analysis, we observed a remarkable alteration of splicing in several genes as a result of the depletion of TDP-43 expression in two types of cultured cells. In the cells treated with TDP-43 siRNA, wild-type splicing variants decreased and transcripts lacking some exons increased. The RNA binding ability of TDP-43 was necessary for inclusion and exclusion of these exons. Moreover, we found an increment of splicing varinats in motor cortex, spinal cord and spinal motor neurons collected by laser microdissection with ALS. Our results suggest a loss of TDP-43 function in tissues affected with ALS, supporting the hypothesis that a loss of function of TDP-43 underlies the pathogenesis of ALS.

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种成人发病的神经退行性疾病，由运动神经元选择性丧失引起。在 ALS 运动神经元中，43 kDa (TDP-43) 的 TAR DNA 结合蛋白从细胞核移位到细胞质并形成包涵体，表明 TDP-43 核功能的丧失可能是 ALS 发病机制的基础。 TDP-43 在 RNA 代谢中的功能包括转录调节、mRNA 稳定性和前 mRNA 的选择性剪接。然而，TDP-43 在受 ALS 影响的组织中的功能尚未阐明。我们试图确定反映 TDP-43 功能的分子指标。使用外显子阵列分析，我们观察到由于两种类型的培养细胞中 TDP-43 表达的缺失，几个基因的剪接发生了显着变化。在用 TDP-43 siRNA 处理的细胞中，野生型剪接变体减少，缺少某些外显子的转录本增加。 TDP-43 的 RNA 结合能力对于包含和排除这些外显子是必要的。此外，我们发现通过 ALS 激光显微切割收集的运动皮层、脊髓和脊髓运动神经元中的剪接变异体有所增加。我们的结果表明，受 ALS 影响的组织中 TDP-43 功能丧失，支持了 TDP-43 功能丧失是 ALS 发病机制的假设。