Clustering and activation of a macrophage receptor for Streptococcus agalactiae

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Streptococcus agalactiae (Gruppe B Streptokokken, GBS) ist die häufigste Ursache der Neugeborenensepsis. GBS ruft in Wirtsphagozyten entzündliche und antibakterielle Reaktionen hervor. Diese bedürfen einer feinen Steuerung, um die Infektionen zu klären, ohne den Wirtsorganismus zu schädigen. Wir haben zwei mikrobielle Muster von GBS identifiziert, erstens ein sezerniertes, inflammatorisches Protein (GBS-F) und zweitens bakterielle Zellwandbestandteile, die in Phagozyten jeweils spezifische Signalkaskaden auslösen. Sowohl GBS-F als auch GBS-Zellwandbestandteile aktivieren transmembrane Toll-ähnliche Rezeptoren (TLRs). TLRs können als molekulare Schalter für antibakterielle und/oder entzündliche Signalkaskaden interpretiert werden. Das Ziel dieses Antrages ist die Aufschlüsselung der molekularen Ereignisse auf Rezeptorebene, welche die durch GBS-F ausgelösten, intrazellulären Signalkaskaden koordinieren. Im einzelnen beabsichtigen wir, 1) die Rezeptoroberfläche für GBS-F zu charakterisieren und kompetitive Antagonisten zu entwickeln, 2) die dynamische Assoziation des GBS-F-Rezeptors und der die zelluläre Aktivierung vermittelnden, intrazellulären Adapterproteine zu entschlüsseln. Es sollen dazu die molekularen Domänen charakterisiert werden, die innerhalb des Rezeptorkomplexes interagieren. Der experimentelle Schwerpunkt wird auf den Membranproteinen CD14, TLR2 und TLR6 und den drei intrazellulären Adapterproteinen myeloides Differenzierungsprotein 88 (MyD88, Rho GTPase Rac1 und Phosphatidylinositol-3 (PI-3) kinase liegen. Es sollen genetische (heterologe Expression von Signalmolekülen), physikalische (Biacor, konfokale Mikroskopie) und biochemische (Immunpräzipitation) Methoden verwendet werden. Die angestrebte molekulare Definition des Rezeptors für GBS-F soll einen Grundstein für die Entwicklung gezielter therapeutischer Strategien gegen die GBS-Sepsis bilden.