Die Rolle des Insulinrezeptors in der angeborenen Immunantwort gegen Gruppe B Streptokokken

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Gruppe B Streptokokken (Streptococcus agalactiae, GBS) sind die häufigsten Erreger der Neugeborenensepsis. Während GBS in neonatalen Phagozyten über Toll-like Rezeptoren (TLR) eine exzessive Zytokinsekretion induzieren, so ist die direkte antibakterielle Kapazität (Chemotaxis, Phagozytose und Abtötung von GBS) der Phagozyten am Lebensanfang vermindert. In dieser Hinsicht ähneln Neugeborene Diabetikern, bei denen die inflammatorische GBS-Antwort verstärkt, die antibakterielle Wirkung aber verringert ist. Neugeborene, insbesondere die am schwersten von der GBS-Sepsis betroffenen Frühgeborenen, sind insulinresistent. Für eine direkte Interaktion der Insulinrezeptor (IR)- und TLR- abhängigen Signalwege auf zellulärer Ebene spricht, dass Insulin die TNF-Antwort auf GBS in vitro hemmt. Das Ziel dieses Antrages ist es, den IR als Ziel einer adjuvanten Therapie der neonatalen GBS-Sepsis in vitro und in vivo zu evaluieren. Dazu sollen die molekularen Mechanismen auf Signaltransduktionsebene aufgeschlüsselt werden, über die IR-nachgeordnete Ereignisse in den TLR-Signalweg eingreifen. Im Einzelnen beabsichtigen wir, 1) den Einfluss der IR-Aktivierung auf das GBS-induzierte Reaktionsmuster von Phagozyten zu untersuchen, und 2) die dynamische Assoziation von TLRs und TLR-Adapterproteinen mit dem IR und den IR-Adapter-proteinen zu untersuchen. Ein besonderer Fokus soll dabei auf die gemeinsamen Signalintermediäre Phosphatidylinositol (Pl) 3-Kinase und c-Jun-Kinase gerichtet werden. Darüber hinaus soll 3) der Effekt der Insulintherapie in einem neonatalen Mausmodell der GBS-Sepsis bestimmt werden.