EML4-ALK陽性肺癌におけるシグナル伝達経路の解析

点击翻译按钮获取中文摘要

1)EML4-ALK陽性細胞において活性化される分子の同定レトロウイルスを用いた手法でNIH3T3細胞にEML4-ALKを恒常的に発現する細胞株(3T3/EML4-ALK)を樹立した。3T3/EML4-ALKはin vitro, in vivo共に強いtransforming活性を示した。ウエスタンブロット法を用いた下流シグナル解析において、親株と比べMAPキナーゼシグナル経路とSTAT3シグナル経路が強く活性化されており、こらら2つの下流シグナルがEML4-ALKによる増殖シグナルの担い手であることが示された。2)ALKキナーゼ阻害剤によるEML4-ALK陽性細胞のアポトーシス誘導に関わるアポトーシス実行因子の探索3T3/EML4-ALKをはじめとするEML4-ALK陽性細胞はALK阻害剤によりアポトーシスが誘導されるが、この際にMAPキナーゼシグナル抑制に伴いpro-apoptotic蛋白であるBIMの発現誘導が、またSTAT3シグナル抑制に伴いanti-apoptoticシグナルであるサバイビンの抑制が関与することを見出した。これらEML4-ALKの下流シグナル及びアポトーシス関連蛋白質の同定は、今後のALK阻害剤の臨床開発に有用である。