New strategy for the development of drugs to treat serpinopathies based on structural biology

基于结构生物学的治疗丝氨酸病药物开发新策略

• 批准号: 23570195
• 负责人: ONDA Maki
• 金额: $ 3.49万
• 依托单位: Osaka Prefecture University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23570195/
• 关键词: serpin; conformational diseases; dementia; folding; neurodegeneration; drug design; neuroserpin; ovalbumin; serpins; Protein folding; Dementia; Protein Folding; Conformational Diseases; Serpin; 脳神経疾患; 生物物理; 蛋白質; 痴呆; フォールディング; 神経変性; コンフ

The serpinopathies resulting from serpin polymerization include dementia and cirrhosis. Since 2008, the target molecule for the development of the therapeutic agents has changed from the native protein to folding intermediates. In this study, we found three seed compounds for a cure of serpinopathies based on the data obtained by mapping of a refolding intermediate of neuroserpin, analysis of elongation and domain-swapping mechanisms of polymers of neuroserpin and ovalbumin, and a crystal structure of the cleaved form of the pathogenic mutant Ser49Pro of neuroserpin.

由丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合引起的丝氨酸蛋白酶抑制剂病包括痴呆和肝硬化。自2008年以来，治疗药物开发的目标分子已从天然蛋白质转变为折叠中间体。在这项研究中，我们发现了三个种子化合物的治疗serpinopathies的基础上获得的数据，通过映射的重折叠中间体的neuroserpin，分析的延伸和结构域交换机制的neuroserpin和卵白蛋白的聚合物，和切割形式的致病突变体Ser49Pro的neuroserpin的晶体结构。

项目成果

Structural analysis of ovalbumin polymers

卵清蛋白聚合物的结构分析

• 发表时间: 2014
• 作者: 小井川浩之;鎌形清人;新井宗仁;飯島一生;芳坂貴弘;高橋聡;金丸周司,伊藤悠太,有坂文雄;新井宗仁;Naoya Shibayama.;中村麻子, 久留宮綾人, 恩田真紀
• 通讯作者: 中村麻子, 久留宮綾人, 恩田真紀

オボアルブミンのポリマー化：阻害活性のないセルピンのポリマー形成

卵清蛋白聚合：丝氨酸蛋白酶抑制剂的聚合物形成，无抑制活性

• 发表时间: 2011
• 作者: 川本好博;多田俊治;恩田真紀
• 通讯作者: 恩田真紀

病原性ニューロセルピン変異体の熱安定型異性体の調製

致病性神经丝氨酸蛋白酶抑制剂突变体热稳定异构体的制备

• 发表时间: 2011
• 作者: 楊暁艶;竹原清日;多田俊治;恩田真紀
• 通讯作者: 恩田真紀

オボアルブミンのポリマー化

卵清蛋白聚合

• 作者: H. Kikuchi;H. Fujisaki;T. Furuta;K. Okamoto;T. Nishino;張娟，恩田真紀
• 通讯作者: 張娟，恩田真紀

オボアルブミンのポリマー化機構

卵清蛋白聚合机制

• 发表时间: 2012
• 作者: Y. Kawamoto;T. Tada;M. Onda.
• 通讯作者: M. Onda.