The mechanism of the inhibition of protein aggregation that causes conformational diseases by low-moleculer compunds

小分子化合物抑制引起构象疾病的蛋白质聚集的机制

• 批准号: 19570155
• 负责人: ONDA Maki
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Osaka Prefecture University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19570155/
• 关键词: セルピン; コンフォメーション病; 認知症; 神経変性; フォールディング; 痴呆; タンパク質の折りたたみ; リフォールディング; 凝集体形成; 脳

Neuroserpin is a neuronal protein predominantly expressed in the brain, and its mutants readily form aggregates that cause dementia. Several compounds that prevent aggregation of neuroserpin were found, and crystals of human neuroserpin were successfully obtained using them. The crystal structure was determined at 2.1Å, and interactions between the protein and the compound were analyzed. Furthermore, the compounds were effective in stabilizing a refolding intermediate of neuroserpin, which is promising for a target molecule in therapeutic drug design. Using the compounds, the intermediate was purified and characterized.

神经丝氨酸蛋白酶抑制剂是一种主要在脑中表达的神经元蛋白，其突变体容易形成导致痴呆的聚集体。发现了几种防止神经丝氨酸蛋白酶抑制剂聚集的化合物，并且使用它们成功地获得了人神经丝氨酸蛋白酶抑制剂的晶体。在2.1 ℃下测定晶体结构，并分析蛋白质与化合物之间的相互作用。此外，这些化合物在稳定neuroserpin的重折叠中间体方面是有效的，这是有希望的治疗药物设计中的靶分子。使用这些化合物，对中间体进行纯化和表征。

项目成果

The 2.1-Å Crystal Structure of Native Neuroserpin Reveals Unique Structural Elements That Contribute to Conformational Instability

• DOI: 10.1016/j.jmb.2009.03.007
• 发表时间: 2009-04-24
• 期刊: JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Takehara, Sayaka;Onda, Maki;Lomas, David A.
• 通讯作者: Lomas, David A.

オボアルブミンの準安定型/熱安定型へのRefolding

卵清蛋白重折叠为亚稳态/热稳定形式

• 发表时间: 2007
• 作者: 恩田真紀;竹原清日;高橋延行;廣瀬正明;佐藤憲子;Maki Onda;張娟;西山 美香;竹原 清日;Mika Nishiyama;西山 美香
• 通讯作者: 西山 美香

Cleaved serpin refolds to the relaxed state via a stressed conformer.

裂解的丝氨酸蛋白酶抑制剂通过受压构象异构体重新折叠至松弛状态。

• 发表时间: 2008
• 期刊: The Journal of Biological Chemistry 283
• 作者: 恩田真紀;中谷和代;竹原清日;西山美香;高橋延行;廣瀬正明;Maki Onda
• 通讯作者: Maki Onda

天然型ニューロセルピンのポリマー化機構

天然神经丝氨酸蛋白酶抑制剂的聚合机制

• 发表时间: 2010
• 作者: 恩田真紀;中谷和代;竹原清日;西山美香;高橋延行;廣瀬正明;Maki Onda;Naoko Yoshida;Maki Onda;Naoko Yoshida;竹原清日
• 通讯作者: 竹原清日

ニューロセルピンの結晶構造により明らかとなった複数のポリマー化経路

神经丝氨酸蛋白酶抑制剂的晶体结构揭示了多种聚合途径

• 发表时间: 2009
• 作者: 張娟;竹原清日;多田俊治;恩田真紀;張娟;竹原清日
• 通讯作者: 竹原清日