In vivo imaging of beta-amyloid plaques in Alzheimer´s disease via positron emission tomography (PET)

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Die Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung in den hochentwickelten Ländern und zeigt eine steigende Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter. Morphologisch wird die DAT definiert über den histopathologischen Nachweis neuritischer Veränderungen und einer Ablagerung von b-Amyloid (Ab). Eine Möglichkeit zur Darstellung der DAT in vivo und Überprüfung bisheriger Hypothesen an Patienten in frühen Krankheitsstadien stand bisher nicht zur Verfügung. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese der DAT geht davon aus, dass der Beginn und die Progression der DAT die Folge einer vermehrten Produktion von Ab-Peptiden und ihrer progressiven Akkumulation in senilen Plaques ist. In der Tat existiert eine Korrelation zwischen der Ab-Belastung des Gehirns und dem Grad des klinischen Defizits. Deshalb stellt die Entwicklung eines nichtinvasiven Verfahrens zur Bestimmung des "Plaque loads" in vivo bei Patienten mit DAT ein wichtiges Forschungsziel dar. Nur mit einer in vivo Markierung könnten Patienten im frühen Stadium der DAT untersucht werden. Verschiedene Substanzen werden zur Zeit von mehreren Gruppen auf ihre Eignung als PET oder SPECT-Marker für den Nachweis von Ab-Ablagerungen untersucht, von denen insbesondere C-11 markierte Benzothiazolderivate ein sehr günstiges pharmakokinetisches Profil und eine hochaffine und selektive Bindung an Ab in vivo aufweisen. Daher wird von der Ulmer Gruppe die Entwicklung eines selektiven positronenemittermarkierten Radiotracers zur Diagnostik von Ab-Plaques mittels Positronenemissionstomographie bei Morbus Alzheimer auf Grundlage eines von Mathis et al. 2001 vorgeschlagenen 11C-markierten Benzothiazolderivates angestrebt. Um vergleichende Studien zur Tracer-Optimierung durchfahren zu können, ist geplant, das Ausgangsmolekül in systematischer Weise chemisch zu modifizieren, um den potentiellen PlaqueMarker im Hinblick auf Hirngängigkeit (Lipophilie) und Bindungsaffinität zu den Ab-Plaques zu optimieren. Die Organverteilung der potentiellen Ab-Marker soll an NormalMäusen untersucht werden. Die spezifische Bindung der synthetisierten Verbindungen müssen in einem weiteren Bindungsassay gezeigt und quantifiziert werden, um die Bindungsaffinität Ki der radiomarkierten Substanzen an b-Amyloid1-40 zu ermitteln. Die Eignung der vielversprechendsten potentiellen Radiotracer für das imaging von Ab-Plaques bei AD in vivo soll durch den Einsatz der radiomarkierten Verbindungen am transgenen Tiermodell (transgene APP23 Maus) getestet werden.