In vivo imaging of beta-amyloid plaques in Alzheimer´s disease via positron emission tomography (PET)

通过正电子发射断层扫描 (PET) 对阿尔茨海默病中的 β-淀粉样斑块进行体内成像

• 批准号: 5405697
• 负责人: Professor Dr. Bernd Neumaier
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Nuklearmedizin
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2002-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5405697?language=en
• 关键词: vivo; imaging; beta; amyloid; plaques

Die Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung in den hochentwickelten Ländern und zeigt eine steigende Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter. Morphologisch wird die DAT definiert über den histopathologischen Nachweis neuritischer Veränderungen und einer Ablagerung von b-Amyloid (Ab). Eine Möglichkeit zur Darstellung der DAT in vivo und Überprüfung bisheriger Hypothesen an Patienten in frühen Krankheitsstadien stand bisher nicht zur Verfügung. Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese der DAT geht davon aus, dass der Beginn und die Progression der DAT die Folge einer vermehrten Produktion von Ab-Peptiden und ihrer progressiven Akkumulation in senilen Plaques ist. In der Tat existiert eine Korrelation zwischen der Ab-Belastung des Gehirns und dem Grad des klinischen Defizits. Deshalb stellt die Entwicklung eines nichtinvasiven Verfahrens zur Bestimmung des "Plaque loads" in vivo bei Patienten mit DAT ein wichtiges Forschungsziel dar. Nur mit einer in vivo Markierung könnten Patienten im frühen Stadium der DAT untersucht werden. Verschiedene Substanzen werden zur Zeit von mehreren Gruppen auf ihre Eignung als PET oder SPECT-Marker für den Nachweis von Ab-Ablagerungen untersucht, von denen insbesondere C-11 markierte Benzothiazolderivate ein sehr günstiges pharmakokinetisches Profil und eine hochaffine und selektive Bindung an Ab in vivo aufweisen. Daher wird von der Ulmer Gruppe die Entwicklung eines selektiven positronenemittermarkierten Radiotracers zur Diagnostik von Ab-Plaques mittels Positronenemissionstomographie bei Morbus Alzheimer auf Grundlage eines von Mathis et al. 2001 vorgeschlagenen 11C-markierten Benzothiazolderivates angestrebt. Um vergleichende Studien zur Tracer-Optimierung durchfahren zu können, ist geplant, das Ausgangsmolekül in systematischer Weise chemisch zu modifizieren, um den potentiellen PlaqueMarker im Hinblick auf Hirngängigkeit (Lipophilie) und Bindungsaffinität zu den Ab-Plaques zu optimieren. Die Organverteilung der potentiellen Ab-Marker soll an NormalMäusen untersucht werden. Die spezifische Bindung der synthetisierten Verbindungen müssen in einem weiteren Bindungsassay gezeigt und quantifiziert werden, um die Bindungsaffinität Ki der radiomarkierten Substanzen an b-Amyloid1-40 zu ermitteln. Die Eignung der vielversprechendsten potentiellen Radiotracer für das imaging von Ab-Plaques bei AD in vivo soll durch den Einsatz der radiomarkierten Verbindungen am transgenen Tiermodell (transgene APP23 Maus) getestet werden.

Die Demenz vom Alzheimer-Type（DAT）ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung in den hochentwickelten Ländern und zeigt eine steigende Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter.形态学将DAT定义为组织病理学上的神经炎性改变和b-淀粉样蛋白（Ab）的表达。Eine Möglichkeit zur Darstellung der DAT in vivo und Überprüfung bisheriger Hypothesen an Patienten in fühen Krankheitsstadien stand bisher nicht zur Verfügung.淀粉样-Kaskaden-DAT假说从DAT的开始和进展开始，在老年斑块中，DAT的产生和其进行性的激动作用是相同的。在达特中有一个关于地狱之火和基督教的格拉德的关系。因此，在使用DAT的患者体内，应采用非侵入性的方法来测定“菌斑负荷”。努尔在DAT的主场韦尔登进行了一次体内标记。长春新碱韦尔登时间可从PET或SPECT-Marker中检测到抗体的特异性，从而可在体内检测到C-11标记的苯并噻唑衍生物的药代动力学特征以及与抗体的亲合性和选择性结合。Ulmer研究小组的研究将选择性正电子发射标记放射性示踪剂用于诊断阿尔茨海默病的正电子发射放射性斑块，其基础是马西斯等人2001年发表的关于11 C-标记苯并噻唑衍生物的研究。通过系统的Weise化学修饰，将Hinblick中的潜在斑块标记物与Hirngängigkeit（Lipophilie）结合，并将其初始化为Ab-Plaques，从而实现Tracer-Optimierung的最佳化。潜在Ab-Marker的组织结构可用于正常的韦尔登。合成的特异性结合必须在另一个结合测定和定量韦尔登中进行，以确定放射性标记物质与b-淀粉样蛋白1 -40的结合。通过对转基因小鼠（转基因APP 23 Maus）体内放射性标记物的检测，获得了用于AD患者体内Ab-Plaques显像的多种放射性示踪剂。