New strategy for drug development of cerebral ischemia; zinc signal is a potential target

脑缺血药物研发新策略；

• 批准号: 23590644
• 负责人: HARA Hirokazu
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Gifu Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23590644/
• 关键词: 亜鉛; 脳梗塞; 神経細胞死; アポトーシス; スプライシング; 脳虚血

There is increasing evidence that excessive zinc release from presynaptic terminals following cerebral ischemia induces neuronal cell death. It was reported that the blockade of free zinc by zinc chelators abolishes the neurodegeneration induced by cerebral ischemia. These findings support the concept that zinc is one of mediators of ischemic neuronal cell death. However, the mechanism is not fully understood. In this study, we addressed molecular mechanisms of zinc-induced neurotoxicity. We demonstrated here that zinc-induced apoptosis might be regulated, at least in part, through alterations in splicing pattern of pro-apoptotic factor Bim. To our knowledge, this is first report showing a novel function of zinc as a splicing regulator. In addition, we provided evidence that apomorphine, a dopamine receptor agonist, protects against zinc-induced neurotoxicity independently of dopamine receptors.

越来越多的证据表明，脑缺血后突触前末梢锌的过度释放可导致神经元细胞死亡。据报道，锌螯合剂对游离锌的阻断可消除脑缺血引起的神经变性。这些结果支持了锌是缺血性神经细胞死亡介质之一的观点。然而，该机制尚未完全理解。在这项研究中，我们解决了锌诱导的神经毒性的分子机制。我们在这里表明，锌诱导的细胞凋亡可能受到调节，至少部分，通过改变剪接模式的促凋亡因子Bim。据我们所知，这是首次报道锌作为剪接调节剂的新功能。此外，我们提供的证据表明，阿扑吗啡，多巴胺受体激动剂，防止锌诱导的神经毒性独立的多巴胺受体。

项目成果

ミクログリアにおける亜鉛誘導性IL-23発現にはATF4が関与している

ATF4 参与小胶质细胞中锌诱导的 IL-23 表达

• 发表时间: 2013
• 作者: Kondo Y and Ishitsuka Y;Hamasaki N;and Irie T et al.;土井卓也,原宏和,梶田実穂,神谷哲朗,足立哲夫
• 通讯作者: 土井卓也,原宏和,梶田実穂,神谷哲朗,足立哲夫

アポトーシス促進因子Bimのスプライシングパターン変化を指標とした新規抗がん剤のスクリーニング法

以促凋亡因子Bim剪接模式变化为指标的抗癌新药筛选方法

• 发表时间: 2012

アポトーシス促進因子Bimのスプライシングパターン変化を指標にした新規抗がん剤のスクリーニング法

以促凋亡因子Bim剪接模式变化为指标的抗癌新药筛选方法

• 发表时间: 2012

Zinc Signals in Cellular Functions and Disorders

• DOI: 10.1007/978-4-431-55114-0
• 发表时间: 2014
• 作者: T. Fukada;T. Kambe

Newly synthesized ‘hidabeni’ chalcone derivatives potently suppress LPS-induced NO production via inhibition of STAT1, but not NF-B, JNK, and p38, pathways in microglia

新合成的“hidabeni”查尔酮衍生物通过抑制小胶质细胞中的 STAT1 通路，而非 NF-κB、JNK 和 p38 通路，有效抑制 LPS 诱导的 NO 产生

• 发表时间: 2014
• 期刊: Biol Pharm Bull
• 影响因子: 2
• 作者: Hara H;Ikeda R;Ninomiya M;Kamiya T;Koketsu M;Adachi T
• 通讯作者: Adachi T