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Mechanism of zinc-induced neuronal cell death and development of neuroprotective drugs

锌诱导神经细胞死亡的机制及神经保护药物的开发

基本信息

批准号：
17590475
负责人：
HARA Hirokazu
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17590475/
关键词：
apomorphine zinc neuronal cell death neuroprotection 酸化ストレス神経保護作用

项目摘要

NF-E2-related factor-2 (Nrf2), a basic leucine zipper transcription factor, is involved in the expression of numerous detoxifying and antioxidant genes via the antioxidant response element (ARE). Recently, there is increasing evidence that compounds that stimulate the activation of the Nrf2-ARE pathway may become useful therapeutic drugs for neurodegenerative diseases associated with oxidative stress. Apomorphine (Apo), a dopamine D_1/D_2 receptor agonist, is known to be an antioxidant. In this study, we have demonstrated that not only the function as an antioxidant, but also the function as an Nrf2-ARE pathway activator may be involved in the neuroprotective effects of Apo on oxidative stress-induced neuronal cell death (J Neurosci Res 84,860-866,2006).Zinc is an essential ion in mammalian cells. However, it has been reported that zinc may contribute to neuronal cell death. In this study, we investigated whether Apo had protective effects on zinc-induced neuronal cell death. Pretreatm … More ent of cortical neurons with Apo protected against zinc-induced neuronal cell death. The protective effects were not affected in the presence of dopamine receptor antagonists. Although the exposure of zinc to cortical neurons induced the expression of the BH3-only protein PUMA, which is shown to promote apoptosis, the pretreatment with Apo suppressed the induction of PUMA. The mechanism underlying Apo protection against zinc toxicity is not clear. Therefore, future studies are required to understand the mechanism.Pyrroloquinoline quinone (PQQ), which is an essential nutrient, has been shown to act as an antioxidant. In this study, we investigated the ability of PQQ to protect against 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-induced neurotoxicity using human neuroblastoma SH-SY5Y. When SH-SY5Y cells were exposed to 6-0HDA in the presence of PQQ,PQQ prevented 6-OHDA-induced cell death and DNA fragmentation. Flow cytometry analysis revealed that PQQ reduced elevation of 6-OHDA-induced intracellular ROS (Neuorchem Res 32,489-495,2007). Although we also examined whether PQQ protected against zinc-induced cell death, PQQ had no protective effect. Less

NF-E2相关因子-2（Nrf 2）是一种碱性亮氨酸拉链转录因子，通过抗氧化反应元件（ARE）参与许多解毒和抗氧化基因的表达。最近，有越来越多的证据表明，刺激Nrf 2-ARE通路的激活的化合物可能成为与氧化应激相关的神经退行性疾病的有用的治疗药物。阿扑吗啡（Apomorphine，Apo）是一种多巴胺D_1/D_2受体激动剂，是一种抗氧化剂。在这项研究中，我们已经证明，不仅作为抗氧化剂的功能，而且作为Nrf 2-ARE通路激活剂的功能可能涉及Apo对氧化应激诱导的神经元细胞死亡的神经保护作用（J Neurosci Res 84，860 - 866，2006）。然而，据报道，锌可能有助于神经元细胞死亡。在这项研究中，我们调查是否载脂蛋白锌诱导的神经细胞死亡的保护作用。预处理 ...更多信息脱辅基蛋白可保护皮层神经元免受锌诱导的神经元细胞死亡。在多巴胺受体拮抗剂的存在下，保护作用不受影响。虽然锌暴露于皮层神经元诱导的BH 3-唯一的蛋白质的表达，这是促进细胞凋亡，与Apo的预处理抑制的诱导。载脂蛋白对锌毒性的保护机制尚不清楚。吡咯喹啉醌（PQQ）是人体必需的营养物质，具有抗氧化作用。在这项研究中，我们研究了PQQ的能力，以防止6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的神经毒性使用人神经母细胞瘤SH-SY 5 Y。当SH-SY 5 Y细胞在PQQ存在下暴露于6-OHDA时，PQQ阻止6-OHDA诱导的细胞死亡和DNA片段化。流式细胞术分析显示PQQ降低了6-OHDA诱导的细胞内ROS的升高（Neuorchem Res 32，489 - 495，2007）。虽然我们也研究了PQQ是否能防止锌诱导的细胞死亡，但PQQ没有保护作用。少

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

活性酸素種による神経制御に関与する分子の探索と医薬品開発への応用

寻找活性氧参与神经控制的分子及其在药物开发中的应用

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
岐阜県脳医学研究紀要 2
影响因子：
0
作者：
古田隆久;白井直人;杉本光繁;中村明子;菱田明;原宏和
通讯作者：
原宏和

Molecular Mechanism of Neuro-protective Drugs against Oxidative Stress-Induced Neuronal Cell Death

神经保护药物抗氧化应激诱导神经细胞死亡的分子机制

DOI：
发表时间：
期刊：
YAKUGAKU ZASSHI (in press)
影响因子：
0
作者：
Furuta T;Sagehashi Y;Shirai N;Sugimoto M;Nakamura A;Kodaira M;Kenmotsu K;Nagano M;Egashira T;Ueda K;Yoneyama M;Ohashi K;Ishizaki T;Hishida A.;Hirokazu Hara
通讯作者：
Hirokazu Hara

酸化ストレスに対して神経細胞保護作用を有する化合物の作用機序の解明

阐明保护神经细胞免受氧化应激的化合物的作用机制