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ペプチドーペプトイド複合骨格をもつエピゲノム酵素阻害剤の発見

ペプチドーペプトイド複合骨格をもつエピゲノム酵素阻害剤の発見
发现具有肽-类肽复合物骨架的表观基因组酶抑制剂
批准号：
11F01344
负责人：
菅 裕明
金额：
$1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2011 至 2013
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11F01344/
关键词：
特殊ペプチド膜タンパク質エピゲノム翻訳non-standard amino acidsin vitro selectionflexizymeco-crystallization peptideenzyme inhibitor

项目摘要

项目成果

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本研究は2つの研究計画を立てた。(1)細菌の薬剤放出ポンプタンパク質の一つであるPfMATE結合し、且つその高解像度の構造解析を達成しうる特殊ペプチドの創出と複合体の構造解析、(2)ヒトエピゲノム制御に関わる脱メチル化酵素群に属するLSD1とヒストンメチル化酵素SMYD3への特殊ペプチド阻害剤の発見、である。本研究を推進するに当たり、所属研究室で既に開発されたRaPID (Random non-standard Peptides Integrated)システムを駆使し、本目的の達成を試みる。(1)のPfMATEに結合する特殊ペプチドの探索、およびその共結晶化による高解像度構造解析は成功し、2013年Nature誌に論文を発表するに至った。またコレラ菌MATEについては、特殊ペプチドの探索を終了し、現在構造解析を進めている。(2)については、LSD1を標的とした阻害剤の探索にも成功したが、阻害活性が数μMと十分でなかった。Warheadを含んだ特殊ペプチドライブラリーを作成し再挑戦したが、これといって芳しい成果が上がらなかった。結論として、全長のLSD1を使って探索した場合、LSD1にアクセサリー領域が多いため、様々な部位との結合する特殊ペプチドが濃縮されることが、阻害剤として高活性の特殊ペプチドの獲得に至らなかったと考えた。現在は、LSD1の活性部位のみを発現したコンストラクトで、再々挑戦を進めている。
期刊论文(0)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Discovery of cocrystallzation cyclic peptides using the RaPID system
使用 RaPID 系统发现共结晶环肽
DOI： --
发表时间： 2012
期刊：
影响因子： --
作者： [Hipolito, C. J., et al.]
通讯作者： et al.
Protein cocrystallization molecules originating from in vitro selected macrocyclic peptides
DOI： 10.1016/j.sbi.2014.03.001
发表时间： 2014-06-01
期刊： CURRENT OPINION IN STRUCTURAL BIOLOGY
影响因子： 6.8
作者： [Hipolito, Christopher J., Bashiruddin, Nasir K., Suga, Hiroaki]
通讯作者： Suga, Hiroaki
In vitro selected cyclic peptides for the cocrystallization and inhibition of a transmembrane multidrug transporte
体外选择的环肽用于跨膜多药物转运的共结晶和抑制
DOI： --
发表时间： 2013
期刊：
影响因子： --
作者： [Hipolito C.J., Suga H., Chris Hipolito]
通讯作者： Chris Hipolito
MATE 活性阻害ペプチド
MATE活性抑制肽
DOI： --
发表时间： 2013
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 9 条
    擬天然物ライブラリーを用いた細胞膜透過性生理活性化合物の発見
    • 批准号：
      24KF0022
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.28万
    • 财政年份：
      2024
    • 负责人：
      菅 裕明
    • 依托单位：
      The University of Tokyo
    疾患原因タンパク質を分解するUボディによる新規創薬戦略
    • 批准号：
      23KF0197
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.28万
    • 财政年份：
      2023
    • 负责人：
      菅 裕明
    • 依托单位：
      The University of Tokyo
    医薬品応用に向けた新奇ジスルフィドリッチペプチドのデザイン戦略
    • 批准号：
      23KF0020
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.28万
    • 财政年份：
      2023
    • 负责人：
      菅 裕明
    • 依托单位：
      The University of Tokyo
    天然遺伝暗号の拡張によるペプチドミメティックスの翻訳合成
    • 批准号：
      23KF0109
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.28万
    • 财政年份：
      2023
    • 负责人：
      菅 裕明
    • 依托单位：
      The University of Tokyo
    海外基金