Challenges to the remaining issues of therapeutically valuable pseudo-natural peptides and products

对具有治疗价值的伪天然肽和产品的剩余问题的挑战

基本信息

批准号：
20H05618
负责人：
菅裕明
金额：
$ 404.19万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-07-30 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本特別推進研究計画の申請者は、一貫してCuriosity-Driven-ResearchとTechnology-Driven-Researchの両輪で研究を推進し、非タンパク質性アミノ酸を望みのtRNAにアシル化することを可能にしたリボザイム（フレキシザイム）の開発、フレキシザイムと再構成無細胞翻訳系（FITシステム）を組み合わせた遺伝暗号リプログラミング技術の革新とそれを活用した特殊ペプチドの翻訳合成、特殊ペプチドの翻訳合成と試験管内（mRNA）ディスプレイを組み合わせたRaPIDシステムにより生理活性中分子化合物の超迅速探索、を達成してきた。これまで様々な細胞内標的に対して特殊ペプチドを獲得してきたが、最近になりいくつかの特殊ペプチドに細胞膜透過性があることがわかった。しかし、その構造膜透過性相関に関しては十分な理解が進んでいない。また、ペプチド鎖への導入すら困難と言われてきたβアミノ酸やγアミノ酸に関しても、この数年で創出した人工tRNAを用いることにより、ようやく連続導入も可能であることを示した。しかし、これらの特殊アミノ酸を含む特殊ペプチドのライブラリー化や活性種探索はまだ初期段階にあり、そのポテンシャルの検討は十分できていない。また、天然物には遺伝暗号リプログラミングでは直接導入ができない化学構造を持っている分子も多く、それらを人工的に導入しライブラリーを構築する技術や探索の実証には十分至っていない。さらに、中分子薬剤に最も期待されている細胞膜透過性、さらには経口性につながる小腸吸収性をもつ化合物を確実に獲得する基盤技術としては未完成といえる。これらの残された課題を解決し突破することが、本研究の主題である。

The applicants for this special promotional research project have consistently promoted research on both Curiosity-Driven-Research and Technology-Driven-Research, and have achieved the development of ribozymes (flexizymes), which enable the acylation of non-protein amino acids to desired tRNAs, innovation in genetic code reprogramming technology combining flexizymes and a reconstituted cell-free translation system (FIT system), translation synthesis of special使用这种肽，以及使用快速系统的生物活性，中等分子化合物的肽，该化合物使用快速系统结合了特殊肽的翻译合成和体外（mRNA）显示。到目前为止，已经针对各种细胞内靶标获得了特殊的肽，但是最近发现某些特殊的肽可渗透到细胞膜上。但是，对结构膜通透性相关性没有足够的了解。此外，已经表明，据说甚至很难将β-氨基酸和γ-氨基酸引入肽链，最终可以通过使用过去几年中创建的人工TRNA来连续引入。但是，包含这些特殊氨基酸和寻找活性物种的特殊肽文库仍处于早期阶段，并且其潜力尚未得到充分研究。此外，许多天然产品具有无法使用遗传代码重编程直接引入的化学结构，以及用于人为地引入这些分子来构建文库的技术，尚未得到充分证明。此外，它是一种基本技术，可确保获得细胞膜通透性的化合物，这是中等分子药物和小肠吸收的最期待的，导致口服特性。这项研究的主题是解决和克服这些剩余的问题。