Challenges to the remaining issues of therapeutically valuable pseudo-natural peptides and products

对具有治疗价值的伪天然肽和产品的剩余问题的挑战

• 批准号: 20H05618
• 负责人: 菅 裕明
• 金额: $ 404.19万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Specially Promoted Research
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-07-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H05618/
• 关键词: 特殊ペプチド; 擬天然物; 薬剤探索; コロナウイルス; コロナウィルス

本特別推進研究計画の申請者は、一貫してCuriosity-Driven-ResearchとTechnology-Driven-Researchの両輪で研究を推進し、非タンパク質性アミノ酸を望みのtRNAにアシル化することを可能にしたリボザイム（フレキシザイム）の開発、フレキシザイムと再構成無細胞翻訳系（FITシステム）を組み合わせた遺伝暗号リプログラミング技術の革新とそれを活用した特殊ペプチドの翻訳合成、特殊ペプチドの翻訳合成と試験管内（mRNA）ディスプレイを組み合わせたRaPIDシステムにより生理活性中分子化合物の超迅速探索、を達成してきた。これまで様々な細胞内標的に対して特殊ペプチドを獲得してきたが、最近になりいくつかの特殊ペプチドに細胞膜透過性があることがわかった。しかし、その構造膜透過性相関に関しては十分な理解が進んでいない。また、ペプチド鎖への導入すら困難と言われてきたβアミノ酸やγアミノ酸に関しても、この数年で創出した人工tRNAを用いることにより、ようやく連続導入も可能であることを示した。しかし、これらの特殊アミノ酸を含む特殊ペプチドのライブラリー化や活性種探索はまだ初期段階にあり、そのポテンシャルの検討は十分できていない。また、天然物には遺伝暗号リプログラミングでは直接導入ができない化学構造を持っている分子も多く、それらを人工的に導入しライブラリーを構築する技術や探索の実証には十分至っていない。さらに、中分子薬剤に最も期待されている細胞膜透過性、さらには経口性につながる小腸吸収性をもつ化合物を確実に獲得する基盤技術としては未完成といえる。これらの残された課題を解決し突破することが、本研究の主題である。

Applicants for this special promotion research program are Curiosity-Driven-Research and Technology-Driven-Resear. chの両路で Research Promotionし、Non-タンパクqualitativeアミノAcidをHopeみのtRNAにアの开発、フレキシザイムと reconstituted cell-free translation system (FIT システム) をgroup み合わせた伝passwordリプログラミングTechnology Innovationとそれを UtilizationしたSpecialペプチドのTranslation Synthesis, SpecialペSynthetic test tube (mRNA) PID is an ultra-rapid exploration and achievement of physiologically active middle molecular compounds.これまで様々なThe intracellular standard に対してspecial ペプチドをobtains してきたが, the most Nearly になりいくつかのSpecial ペプチドにCell membrane permeability があることがわかった.しかし、そのStructural membrane permeability is related to に关しては Very good understanding of が enter んでいない.また、ペプチドへの Import すらdifficulty と语われてきたβアミノ sour やγアミノ sour に关しても、このnumber Artificial tRNA was created in 2006 and it was possible to introduce it using the いることにより and ようやく连続.しかし、これらの特アミノ acidをcontains むSpecial ペプチドのライブラリーchemical activity This kind of exploration is the early stage of the exploration, and the exploration is very advanced.また, natural product には弝 code リプログラミングでは directly imports ができないchemical structure をhold っているmolecule もIt is a multi-purpose, artificial introduction of artificial technology that builds technology and explores the technology of exploration.さらに, middle molecule 薬にmost expected されている cell membrane permeability, さらには経口性につながるSmall intestinal absorptive をもつ compound といえる obtained する base technology and としては unfinished といえる.これらのされたproblemをsolvedしbreakthroughすることが、the theme of this study is である.

项目成果

Post-translational backbone-acyl shift yields natural product-like peptides bearing hydroxyhydrocarbon units

翻译后主链酰基转移产生带有羟基烃单元的类似天然产物的肽

• DOI: 10.1038/s41557-022-01065-1
• 发表时间: 2022
• 期刊: Nature Chemistry
• 影响因子: 21.8
• 作者: Kuroda Tomohiro;Huang Yichao;Nishio Soichiro;Goto Yuki;Suga Hiroaki
• 通讯作者: Suga Hiroaki

The next generation of RaPID display

下一代RaPID显示器

• 发表时间: 2020
• 作者: Maitani Shuhou;Sinmyo Ryosuke;Ishii Takayuki;Kawaguchi Saori I.;Hirao Naohisa;Hiroaki Suga
• 通讯作者: Hiroaki Suga

The power of RaPID system for de novo macrocycles discovery

RaPID 系统在从头发现大环化合物方面的强大功能

• 发表时间: 2020
• 作者: Tokeshi;Koki and Inomata;Keisuke and Yokoyama;Jun'ichi;南里聡志，信夫大志，大塚翔，中川誠司;Hiroaki Suga
• 通讯作者: Hiroaki Suga

From Basic Science to Innovation -From genetic code reprogramming to peptide therapeutics

从基础科学到创新——从遗传密码重编程到肽疗法

• 发表时间: 2020
• 作者: Hayakawa Hisashi;Soma Mitsuru;Daigo Ryuma;Hiroaki Suga
• 通讯作者: Hiroaki Suga

Display and RaPID Selection of Pseudo-Natural Peptides and Products

伪天然肽及产品的展示和快速筛选

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐々木周作;齊藤智也;大竹 文雄;花木 伸行;菅 裕明
• 通讯作者: 菅 裕明