Challenges to the remaining issues of therapeutically valuable pseudo-natural peptides and products

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本特別推進研究計画の申請者は、一貫してCuriosity-Driven-ResearchとTechnology-Driven-Researchの両輪で研究を推進し、非タンパク質性アミノ酸を望みのtRNAにアシル化することを可能にしたリボザイム（フレキシザイム）の開発、フレキシザイムと再構成無細胞翻訳系（FITシステム）を組み合わせた遺伝暗号リプログラミング技術の革新とそれを活用した特殊ペプチドの翻訳合成、特殊ペプチドの翻訳合成と試験管内（mRNA）ディスプレイを組み合わせたRaPIDシステムにより生理活性中分子化合物の超迅速探索、を達成してきた。これまで様々な細胞内標的に対して特殊ペプチドを獲得してきたが、最近になりいくつかの特殊ペプチドに細胞膜透過性があることがわかった。しかし、その構造膜透過性相関に関しては十分な理解が進んでいない。また、ペプチド鎖への導入すら困難と言われてきたβアミノ酸やγアミノ酸に関しても、この数年で創出した人工tRNAを用いることにより、ようやく連続導入も可能であることを示した。しかし、これらの特殊アミノ酸を含む特殊ペプチドのライブラリー化や活性種探索はまだ初期段階にあり、そのポテンシャルの検討は十分できていない。また、天然物には遺伝暗号リプログラミングでは直接導入ができない化学構造を持っている分子も多く、それらを人工的に導入しライブラリーを構築する技術や探索の実証には十分至っていない。さらに、中分子薬剤に最も期待されている細胞膜透過性、さらには経口性につながる小腸吸収性をもつ化合物を確実に獲得する基盤技術としては未完成といえる。これらの残された課題を解決し突破することが、本研究の主題である。