悪性骨軟部腫瘍における新規薬物治療開発のための基礎的研究
恶性骨与软组织肿瘤新药治疗开发的基础研究
基本信息
- 批准号:11J02513
- 负责人:
- 金额:$ 0.83万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2011
- 资助国家:日本
- 起止时间:2011 至 2012
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
最近、悪性骨軟部腫瘍の一つである滑膜肉腫において、融合遺伝子産物であるSS18-SSXタンパクがATF2などと複合体を形成し、腫瘍形成に働くことが細胞株を用いた基礎実験で明らかとなった(Su L et al.Cancer Cell 2012)。それが事実であれば、ATF2は治療ターゲットになりうると考えられるが、臨床検体レベルでATF2が実際に発現しているかどうかは不明であった。そこで、滑膜肉腫68例を含む骨軟部腫瘍標本801例のtissue microarrayを用いて、ATF2の免疫組織化学染色を行い、ATF2発現の頻度および細胞内局在を調査した。最初に滑膜肉腫細胞株にATF2 siRNA処理を行い、未処理の細胞と同時にウエスタンブロッティングを行うことで、ATF2抗体の特異性を確認した。免疫染色の結果、ATF2核発現は滑膜肉腫、solitary fibrous tumor、desmoplastic small round cell tumor、子宮内膜間質肉腫、消化管間質腫瘍、悪性末梢神経鞘腫瘍などの融合遺伝子関連肉腫および紡錘形細胞肉腫で高頻度にみられた。以上の結果は、滑膜肉腫における基礎実験結果を支持するものであった。また滑膜肉腫以外にも融合遺伝子関連肉腫や紡錘形細胞肉腫でATF2核発現が高頻度にみられたことは、それらの肉腫においてもATF2が治療ターゲットとして有望である可能性を示唆するものであった。また別の候補治療薬としてnavitoclax(ABT-263)に注目した。NavitoclaxはBCL2阻害薬の一つであり慢性リンパ性白血病への有効性が有望視されている薬剤である。Navitoclaxは抗アポトーシス分子であるBCL2の働きを阻害するが、同じくBCL2ファミリーに属する抗アポトーシス分子であるmyeloid cell leukemia 1(MCL1)が高発現している腫瘍では、MCL1はnavitoclaxにより阻害されないため、結果としてnavitoclaxは抗腫瘍効果を発揮できない。滑膜肉腫やsolitary fibrous tumor、clear cell sarcomaなどの骨軟部腫瘍はBCL2を高発現することが知られており、MCL1がもし低発現であれば、理論的にはnavitoclaxの良い適応となりうることになる。そこで、骨軟部腫瘍834例のtissue microarrayを用いて、BCL2およびMCL1のタンパク発現を免疫組織化学染色にて網羅的に解析した。その結果、clear cell sarcoma、mesenchymal chondrosarcoma、low-grade fibromyxoid sarcoma、滑膜肉腫などが高BCL2発現かつ低MCL1発現であることが明らかとなった。その中でも特に滑膜肉腫は、最近細胞株を用いた研究でnavitoclaxに高感受性であることが示されており(Jones KB,et al.Oncogene 2012)、navitoclaxによる薬物療法が新規薬物療法として有望であると思われた。
Recently, SS18-SSX has been used as a fusion gene product for the formation of ATF2 complex and tumor formation.(Su L et al. Cancer Cell 2012). ATF2 is a therapeutic agent. ATF2 is a clinical agent. ATF2 is a therapeutic agent. The tissue microarray of 68 cases of synovial mass including soft tissue mass and 801 cases of soft tissue mass was used for immunohistochemical staining of ATF2, and the frequency of ATF2 expression was investigated. The specificity of ATF2 antibody was confirmed when ATF2 siRNA treatment was initiated in synovial sarcoma cell lines and untreated cells. Results of immunostaining: ATF2 nuclear findings include synovial sarcoma, solitary fibrous tumor, desmoplastic small round cell tumor, endometrial stromal sarcoma, digestive tract stromal sarcoma, sexual peripheral neurosheath sarcoma, fusion gene-related sarcoma, and spindle cell sarcoma with high frequency. The above results are supported by the results of synovial swelling In addition to synovial swelling, fusion gene related swelling and spindle cell swelling, ATF2 nuclear development is highly frequent, and ATF2 treatment is expected to be possible. The candidate treatment is navitoclax(ABT-263). Navitoclax is one of the most effective BCL2 preventive drugs for chronic leukemia and is expected to be effective. Navitoclax is resistant to BCL 2 and myeloid cell leukaemia 1(MCL1). Synovial sarcoma, solitary fibrous tumor, clear cell sarcoma, bone and soft tissue tumor BCL2 high occurrence, MCL1 low occurrence, theoretical navitoclax good occurrence. 834 cases of bone and soft tissue tumors were analyzed by tissue microarray, BCL-2 and MCL-1 immunohistochemical staining. Results, clear cell sarcoma, mesenchymal chondrosarcoma, low-grade fibromyoid sarcoma, synovial swelling, high BCL2 occurrence, low MCL1 occurrence Recent studies on cell lines have shown that navitoclax is highly susceptible (Jones KB,et al. Oncogene 2012), navitoclax is a new drug therapy and is expected to be developed.
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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- DOI:
- 发表时间:2011
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:遠藤誠、小田義直;他
- 通讯作者:他
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- DOI:
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Makoto Endo;et a1.;遠藤誠;遠藤誠;遠藤誠
- 通讯作者:遠藤誠
Prognostic significance of p14^<ARF>, p15^<INK4b>, and p16^<ISK4a> inactivation in malignant peripheral nerve sheath tumors : a comprehensive assessment of gene alteration and mRNA and protein expression
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- DOI:
- 发表时间:2011
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Makoto Endo;et a1.;遠藤誠;遠藤誠;遠藤誠;遠藤誠;遠藤誠;遠藤誠
- 通讯作者:遠藤誠
悪性末梢神経鞘腫瘍におけるAkt-mTORシグナル伝達系活性化の予後的意義
Akt-mTOR 信号系统激活在恶性周围神经鞘瘤中的预后意义
- DOI:
- 发表时间:2011
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Makoto Endo;et a1.;遠藤誠;遠藤誠;遠藤誠;遠藤誠;遠藤誠
- 通讯作者:遠藤誠
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