食欲調節および睡眠調節作用を有する経口投与で有効な食品由来低分子ペプチドの開発

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種々の食品タンパク質由来低分子ペプチドによる摂食調節作用を検討した結果、緑葉の主要タンパク質Rubisco由来のδオピオイドペプチドであるrubiscolin-6(YPLDLF)が経口投与(0.3mg/kg)により摂食促進作用を示すことを見出した。rubiscolin-6は経口投与により摂食促進作用を示す初めてのペプチドである。rubiscolin-6の経口投与による摂食調節作用は、中枢δオピオイド受容体の下流で、新規摂食促進経路であるプロスタグランジン(PG)D2-ニューロペプチドY系を活性化によることをこれまでに明らかにしている。さらに最近、PGD2の合成酵素であるリボカリン(L)型PGD合成酵素(L-PGDS)を介していることを見出した。中枢神経系で最も多く存在するPGであるPGD2は、脳を包むくも膜および脳実質のオリゴデンドログリアに局在するL-PGDSにより生合成される。そこで本研究ではCre/loxPにより脳実質のL-PGDSを選択的に欠損させたコンディショナルKOマウス(L-PGDS脳実質KOマウス)を用いて、どの部位のL-PGDSがrubiscolin-6の摂食促進作用に寄与しているかを検討した。L-PGDS KOマウスではrubiscolin-6の経口投与による摂食促進作用が完全に消失したが、L-PGDS脳実質KOマウスでは摂食促進作用が認められた。したがって、rubiscolin-6の摂食促進作用にはくも膜のL-PGDSが関与していることが示唆された。以上の結果から、rubiscolin-6の経口投与および脳室内投与による摂食促進作用は、中枢δオピオイド受容体の下流で、L-PGDS、特に、くも膜のL-PGDSおよびPGD2-NPY系の活性化を介することを明らかにした。くも膜が摂食調節に関与することを示した初めての例である。一方、2週間以上、高脂肪食で飼育したマウスにrubiscolin-6を投与したところ、普通食の摂食促進作用の場合とは逆に、高脂肪食摂取量を低下させることを見出した。この高脂肪食摂取の抑制は、普通食の摂食促進作用の場合と同様に、δオピオイド受容体アンタゴニストnaltrindoleの脳室内投与で阻害されたことから、中枢δオピオイド受容体を介していることが判明した。δオピオイドアゴニストが高脂肪食摂取を抑制することを初めて示した。さらに数種の外因性神経調節ペプチドが経口投与により摂食調節作用を示すことを明らかにした。また、rubiscolin-6の経口投与によりマウス行動量が低下することを見出し、睡眠誘発作用が期待できることがわかった。