ビスフェノールAは2つの核内受容体ERとERRの相互作用を介して活性増強する

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究者によって、エストロゲン受容体(ER)とエストロゲン関連受容体(ERR)が共存すると、環境有害化学物質・ビスフェノールA(BPA)の活性が増強されることが発見された。本研究の最大の目的は、乳がん細胞においてBPAがERとERRの相互作用を介して活性増強・増殖作用を示すメカニズムがあるのか?を調べ、あればそれを分子レベルで解析し、解明することである。前年度は、BPAおよび新世代ビスフェノールAFなどのビスフェノール化合物の乳がん細胞・MCF-7に対する細胞増殖作用をWST-1アッセイにより解析した。その結果、ビスフェノール化合物のERに対する結合性と細胞増殖作用を示す濃度の間で相関が見られた。このことから、BPAをはじめとするビスフェノール化合物による乳がん細胞増殖作用はERを介していることが考えられた。本年度は、BPAの活性が増強されるメカニズムの解明を目的とし、ERとERRの変異受容体を用いて、CV-1細胞においてレポーター遺伝子アッセイによる解析を実施した。その結果、BPAの活性増強が起こるためには、ERとBPAおよびERとDNAの結合が必要であり、ERRとBPAおよびERRとDNAの結合は不要であることが判明した。さらに、ERRの自発活性も必要であることも見出された。これらの結果から、BPAの結合によって活性化されたERホモダイマーがDNAに結合し、自発活性化型のERRホモダイマーが相互作用することによりBPAの活性が増強される分子機構が存在することが明らかとなった。このようなエストロゲン様活性の分子機構は、これまでに類を見ない新規な機構であり、BPAの乳がん細胞増殖作用の分子機構解明にきわめて重要であると思われる。