新規ミトコンドリア融合抑制蛋白の心機能における生理病態的役割の研究

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本年度では、前年度に得られた結果ならびに実験系を踏まえ、内因性のHPGBの機能ならびにリン酸化の有無を確認するとともに、心筋特異的HPGB過剰発現マウスにストレスを負荷した際に認められる、心収縮力の低下ならびに心重量の増加のメカニズムを解明することを目指した。その結果、以下の結果を得た。1) 前年度に確立した培養細胞を用いたHPGBのノックダウン系を用い、本ノックダウンによりミトコンドリアの膜電位が減少し、ミトコンドリア内に活性酸素ならびに過酸化蛋白が蓄積することを見出した。このことから、内因性のHPGBはミトコンドリアの機能維持に重要であることを明らかとした。2) 前年度に確立したHPGBの免疫沈降系を用い、リン酸化抗体によりリン酸化セリシースレオニンならびにリン酸化チロシンを検出することにより、HPGBが実際にリン酸化されることを見出した。3) 本研究室で作製した心筋特異的HPGB過剰発現マウスに、大動脈縮窄術(TAC)による高圧負荷を与えた際に、心臓内での線維化が野生型マウスと比較して亢進していることを明らかとした。また、HPGBの過剰発現は他のミトコンドリア形態制御因子やミトコンドリア電子伝達系などの遺伝子発現に、定常時ならびにストレス負荷時に関わらず影響を与えないことを明らかにした。このことから、ストレスを付加した心筋特異的HPGB過剰発現マウスで認められた表現型の増悪は、HPGBの過剰発現が直接誘導していること、またそのメカニズムとしては線維化の亢進が関与している可能性を見出した。