PINK1とParkinの解析による、パーキンソン病の発症メカニズムの解明

通过分析PINK1和Parkin阐明帕金森病的发病机制

• 批准号: 11J06061
• 负责人: 尾勝 圭
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06061/
• 关键词: パーキンソン病; Parkin; PINK1; ミトコンドリア; ユビキチン; リン酸化; 蛋白質分解; 神経変性疾患; PINKI; 品質管理; オートファジー

パーキンソン病(PD)の原因遺伝子産物PINK1とParkinの解析によるPDの発症メカニズムの研究において、ミトコンドリア品質に関わる両タンパク質の機能に注目が集まっている。PINK1はタンパク質リン酸化酵素、Parkinはユビキチン連結酵素(E3)として知られている。PINK1とParkinの作動機構や神経細胞での機能発現に関しては不明な点が残されている。今年度の研究では、PINK1がミトコンドリア膜電位の低下した不良ミトコンドリア上で複合体を形成することで、PINK1の分子間リン酸化が促進することが示唆された。また、この複合体形成は多くのPD患者由来の変異体PINK1で、異常が生じていることが示された。このPINK1の複合体形成とリン酸化による活性化はParkinのリン酸化を引き起こし、Parkinの不良ミトコンドリアへの局在化と活性化を促進する。この時のParkinの活性化はRBR型E3に見られる特徴的な様式であり、自身のシステイン残基を仲介しながらユビキチンを基質へ付加していた。これまでに、Parkinの不良ミトコンドリアへのユビキチン化はユビキチン認識タンパク質(p62, VCP)をリクルートすることが知られている。さらに今年度の研究でVCPのリクルートにはVCPのコファクターが必要であることとVCPの疾患関連変異がミトコンドリアへの局在化の阻害を受けていることが明らかとなった。一方で、PINK1とParkinの翻訳後修飾やシステインを介したParkinの活性化機構はマウス由来の初代神経細胞でも再現された。

Analyzes of the cause of PD disease (PD) and its sub-product PINK1 and Parkin, analysis of PD symptomsニズムの Research において, ミトコンドリアQuality に关わる両タンパクquality の Function にAttention がSET まっている. PINK1 はタンパクquality リン acidifying enzyme, Parkin はユビキチン linking enzyme (E3) として知られている. The actuating mechanism of PINK1 and Parkin are the same as the function of the God's cells. This year's research project, PINK1's low membrane potential, poor quality control system is on The complex is formed and the intermolecular acidification of PINK1 is promoted and promoted. The formation of the また, この complex is caused by the PINK1 allogeneic and abnormal PINK1 in PD patients. PINK1 complex formation and activation of Parkin acidification and acidification The cause of the problem, Parkin's bad performance, and the promotion of activation and activation.この时のParkinのactivatedはRBR type E3に见られる特徴的な様式であり, its own のシステインを中经しながらユビキチンをstroma へFUKAしていた.これまでに、Parkinの无ミトコンドリアへのユビキチン化はユビキチンKnowing the quality of タンパク (p62, VCP)をリクルートすることが知られている. This year's research is necessary for VCP research CP's disease-related changes are related to the disease. One side, PINK1 and Parkin's modified version of Parkin's activation mechanism, the original activation mechanism of Parkin's origin, the first generation of God's cells, and the reappearance of it.

项目成果

パーキンソン病原因遺伝子PINK1の制御によるミトコンドリア品質維持機構

帕金森病致病基因PINK1调控的线粒体质量维持机制

• 发表时间: 2011
• 作者: Shigehisa Shibayama;Kimihiko Kato;Mitsuo Sakashita;Wakana Takeuchi;Noriyuki Taoka;Osamu Nakatsuka;Shigeaki Zaima;尾勝圭
• 通讯作者: 尾勝圭

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附属机构网页

PINK1とParkinによるミトコンドリア品質管理の分子メカニズム

PINK1和Parkin调控线粒体质量的分子机制

• 发表时间: 2012
• 作者: 柴山茂久;加藤公彦;坂下満男;竹内和歌奈;田岡紀之;中塚理;財満鎭明;尾勝圭
• 通讯作者: 尾勝圭