口腔扁平上皮癌における転写因子RUNX3の役割とその発現制御機構解析

转录因子RUNX3在口腔鳞癌中的作用及其表达调控机制分析

• 批准号: 11J06562
• 负责人: 常松 貴明
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06562/
• 关键词: RUNX3; 口腔扁平上皮癌; 転写因子; Head and neck cancer

本研究の対象である転写因子RUNX3は多くの固形癌において癌抑制遺伝子として知られているが、これまでに我々は、口腔癌においては、その過剰発現より逆に癌の悪性形質を促進することを見出してきた。我々の発表論文に続いて皮膚癌、悪性黒色腫、卵巣癌でも同様な報告がなされている。本年度は転写因子RUNX3の口腔癌におけるさらなる役割やメカニズムの詳細及び予後に与える影響をより詳細に明らかにすることを目的とし、研究を行った。1. RUNX3の下流に働く遺伝子の同定我々はRUNX3がRUNX familyと呼ばれる転写因子群に属すことから、標的遺伝子の転写を実際に制御することで機能すると仮定した。RUNX3の発現の低い口腔癌細胞株にRUNX3を遺伝子導入し、安定性にRUNX3を高発現する細胞株と親株の遺伝子発現を網羅的にマイクロアレイ法にて解析した。この2つの遺伝子発現プロファイルを比較し、発現変動を示すものをRUNX3標的遺伝子候補とした。これらのなかでもRUNX3の機能に関与すると考えられるもの、また種々の口腔癌細胞株でのRUNX3の発現と相関関係にあるものを絞り込み、下流遺伝子としてIGFBP2 (insulin-like growth factor binding protein 2)を同定した。2. RUNX3トランスジェニックマウスの作製昨年度までに上皮特異的なRUNX3トランスジェニックマウスを作製した。本年度はこのトランスジェニックマウスを継続的に飼育し、自然発癌をモニターした。結果、長期的な飼育のみでは野生型、RUNX3トランスジェニックマウスともに自然発癌を生じることはなかった。3. RUNX3の口腔癌における役割の解明口腔癌の予後に影響を与える因子として、痛細胞の上皮間葉移行が知られている。種々の口腔癌細胞株におけるRUNX3の発現は癌細胞の上皮間葉移行の状態とよく相関していた。そこで、RUNX3は上皮間葉移行に何らかの影響を与えると仮定し、TGF-βにより誘導される上皮間葉移行モデルにおいてRUNX3の発現の検討を行ったところ、上皮間葉移行初期に発現上昇し、後期には発現低下することを見出した。このモデルにおいて、siRNAを用いたRUNX3の発現抑制を行うと、上皮間葉移行が部分的に阻害された。

在许多固体癌症中，本研究的转录因子Runx3（本研究的主题）被称为肿瘤抑制基因，但我们以前发现，在口服癌症中，它促进了癌症的恶性特征，而不是其过表达。遵循我们发表的论文，已经对皮肤癌，恶性黑色素瘤和卵巢癌提出了类似的报道。今年，我们进行了一项研究，目的是阐明转录因子Runx3在口腔癌中的进一步作用和机制，以及预后的影响。 1。鉴定Runx3下游的基因，我们假设Runx3通过实际控制靶基因的转录来函数，因为它属于称为Runx家族的一组转录因子。 Runx3被转染为runx3表达低的口服癌细胞系，通过微阵列全面分析了以稳定方式表达Runx3的细胞系和母线的基因表达。比较了两个基因表达谱，显示出表达变化的是Runx3靶基因的候选者。其中，我们缩小了以下内容：那些被认为与Runx3函数有关的人，以及与Runx3在各种口服癌细胞系中的表达相关的，并鉴定出IGFBP2（胰岛素样生长因子结合蛋白2）作为下游基因。 2。在去年的Runx3转基因小鼠之前，产生了上皮特异性Runx3转基因小鼠。今年，这些转基因小鼠持续饲养，并监测自发性癌。结果，在长时间保存时，在野生型或Runx3转基因小鼠中未产生自发癌。 3。阐明runx3在口腔癌中的作用。止痛细胞的上皮间质转变被称为影响口腔癌预后的因素。 Runx3在各种口腔癌细胞系中的表达与癌细胞上皮间质转变的状态良好相关。因此，我们假设runx3对上皮间质转变有一定的影响，当我们在TGF-β引起的上皮 - 间质转变模型中研究了Runx3的表达时，我们发现它在上皮 - 质质过渡的早期阶段增加了。在此模型中，使用siRNA对RUNX3表达的抑制部分抑制了上皮 - 间质转变。

项目成果

DNA再複製抑制因子Gemininの細胞周期依存的なユビキチン分解制御機構

DNA再复制抑制剂Geminin的细胞周期依赖性泛素降解控制机制

• 发表时间: 2014
• 作者: Deraz EM;Kudo Y;Yoshida M;Tani H;Tsunematsu T;et al;常松貴明
• 通讯作者: 常松貴明

細胞周期調節因子のユピキチン分解がもたらす癌の発生・進展機構の解明

阐明细胞周期调节剂upiquitin降解引起的癌症发生和进展的机制

• 发表时间: 2013
• 作者: Deraz EM;Kudo Y;Yoshida M;Tani H;Tsunematsu T;et al;常松貴明;大久保明;常松貴明
• 通讯作者: 常松貴明

Matrix metalloproteinase-13 directly and indirectly promotes tumor angiogenesis

基质金属蛋白酶13直接和间接促进肿瘤血管生成

• 发表时间: 2012
• 期刊: J Biol Chem
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kudo;Y.*;Iizuka;S.;Yoshida;M.;Tsunematsu;T.;Subarnbhesaj;A.;Siriwardena;S.B.S.M.;Tahara;H.;Ogawa;I.;Takata;T
• 通讯作者: T

Geminin stabilization by Aurora kinases-mediated phosphorylation during mitosis

有丝分裂过程中极光激酶介导的磷酸化使 Geminin 稳定

• 发表时间: 2011
• 作者: Deraz EM;Kudo Y;Yoshida M;Tani H;Tsunematsu T;et al;常松貴明;大久保明;常松貴明;常松貴明
• 通讯作者: 常松貴明