細胞周期調節因子のユビキチン分解異常がもたらす癌化機構の解明

本研究では、癌で高頻度にみられる異常として知られる細胞周期制御機構の破綻に着目し、この異常の詳細の解明を目指す。特に細胞周期調節因子の多くがユビキチン化を介したプロテアソーム依存的なタンパク分解によって量的・質的コントロールを受け、細胞周期進行を厳密に制御することに着目し、その分解異常が癌化に寄与すると考え、研究を行っている。しかし、正常の制御機構を含め、未だ不明な点が多いのが現状であるため、本研究では癌での過剰発現が報告されている細胞周期調節因子のユビキチン分解制御機構の詳細解明を遂行し、その破綻による癌化への関与を探索する。本年度は、前年度に引き続き、細胞周期調節因子の多くを基質とする複合体型ユビキチンリガーゼAPC/Cの新規基質タンパクとして見出した細胞分裂期進行に必須の因子であるBorealinを中心に解析を行った。前年度までにBorealinはG1期でAPC/Cユビキチンリガーゼによりポリユビキチン化され、タンパク分解されることを見出していた。今年度はBorealinのタンパク配列上の新規のAPC/Cユビキチンリガーゼ認識配列の同定を試みた。結果、N末端側に重要なアミノ酸配列を明らかにすることができた。実際にそのアミノ酸の置換型変異体を作成すると、APC/Cユビキチンリガーゼとの結合が阻害されることで、ポリユビキチン化が阻害され、タンパク分解を免れることを見出した。これらのアミノ酸配列はAPC/Cユビキチンリガーゼの認識配列として報告されていない全く新規の配列であった。今後、今年度作成に成功したBorealinの非分解型変異体を用いて、BorealinがG1期にタンパク分解される意義を詳細に解析し、これまでの結果と併せ、国際誌に論文投稿する予定である。

本研究では、癌で高頻度にみられる異常として知られる細胞周期制御機構の破綻に着目し、この異常の詳細の解明を目指す。特に細胞周期調節因子の多くがユビキチン化を介したプロテアソーム依存的なタンパク分解によって量的・質的コントロールを受け、細胞周期進行を厳密に制御することに着目し、その分解異常が癌化に寄与すると考え、研究を行っている。しかし、正常の制御機構を含め、未だ不明な点が多いのが現状であるため、本研究では癌での過剰発現が報告されている細胞周期調節因子のユビキチン分解制御機構の詳細解明を遂行し、その破綻による癌化への関与を探索する。本年度は、前年度に引き続き、細胞周期調節因子の多くを基質とする複合体型ユビキチンリガーゼAPC/Cの新規基質タンパクとして見出した細胞分裂期進行に必須の因子であるBorealinを中心に解析を行った。前年度までにBorealinはG1期でAPC/Cユビキチンリガーゼによりポリユビキチン化され、タンパク分解されることを見出していた。今年度はBorealinのタンパク配列上の新規のAPC/Cユビキチンリガーゼ認識配列の同定を試みた。結果、N末端側に重要なアミノ酸配列を明らかにすることができた。実際にそのアミノ酸の置換型変異体を作成すると、APC/Cユビキチンリガーゼとの結合が阻害されることで、ポリユビキチン化が阻害され、タンパク分解を免れることを見出した。これらのアミノ酸配列はAPC/Cユビキチンリガーゼの認識配列として報告されていない全く新規の配列であった。今後、今年度作成に成功したBorealinの非分解型変異体を用いて、BorealinがG1期にタンパク分解される意義を詳細に解析し、これまでの結果と併せ、国際誌に論文投稿する予定である。