細胞周期調節因子のユビキチン分解異常がもたらす癌化機構の解明

阐明细胞周期调节因子泛素异常降解引起的癌变机制

• 批准号: 14J08922
• 负责人: 常松 貴明
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J08922/
• 关键词: ユビキチン化; タンパク分解; APC/C; 細胞周期

本研究では、癌で高頻度にみられる異常として知られる細胞周期制御機構の破綻に着目し、この異常の詳細の解明を目指す。特に細胞周期調節因子の多くがユビキチン化を介したプロテアソーム依存的なタンパク分解によって量的・質的コントロールを受け、細胞周期進行を厳密に制御することに着目し、その分解異常が癌化に寄与すると考え、研究を行っている。しかし、正常の制御機構を含め、未だ不明な点が多いのが現状であるため、本研究では癌での過剰発現が報告されている細胞周期調節因子のユビキチン分解制御機構の詳細解明を遂行し、その破綻による癌化への関与を探索する。本年度は、前年度に引き続き、細胞周期調節因子の多くを基質とする複合体型ユビキチンリガーゼAPC/Cの新規基質タンパクとして見出した細胞分裂期進行に必須の因子であるBorealinを中心に解析を行った。前年度までにBorealinはG1期でAPC/Cユビキチンリガーゼによりポリユビキチン化され、タンパク分解されることを見出していた。今年度はBorealinのタンパク配列上の新規のAPC/Cユビキチンリガーゼ認識配列の同定を試みた。結果、N末端側に重要なアミノ酸配列を明らかにすることができた。実際にそのアミノ酸の置換型変異体を作成すると、APC/Cユビキチンリガーゼとの結合が阻害されることで、ポリユビキチン化が阻害され、タンパク分解を免れることを見出した。これらのアミノ酸配列はAPC/Cユビキチンリガーゼの認識配列として報告されていない全く新規の配列であった。今後、今年度作成に成功したBorealinの非分解型変異体を用いて、BorealinがG1期にタンパク分解される意義を詳細に解析し、これまでの結果と併せ、国際誌に論文投稿する予定である。

This study is aimed at identifying the flaws in cell cycle control mechanisms and explaining these abnormalities in detail. In particular, cell cycle regulators are involved in the regulation of cell cycle progression, and the study of cell cycle progression. This study reports on the development of cancer and the detailed understanding of cell cycle regulatory factors and their regulatory mechanisms. This year, compared with the previous year, the number of cell cycle regulatory factors and the number of complex types of APC/C are required for cell division. In the previous year, Borealin was the first to appear in the APC/C Commission. This year Borealin's new APC/C configuration will be tested. Results: The N-terminal side is important for acid alignment. In practice, the substitution type of acid is produced by APC/C, and the combination of acid and protein is prevented by APC/C. This report describes how to configure the APC/C system. In the future, the success of this year's preparation of Borealin's non-decomposition variant will be discussed in detail. The significance of Borealin's G1 decomposition will be analyzed in detail. The results will be combined. The contribution of papers in international journals will be determined.

项目成果

染色体パッセンジャー複合体タンパク質Boreakinのユビキチン分解とその癌化への関与

染色体过客复合体蛋白Boreakin的泛素降解及其与癌变的关系

• 发表时间: 2015
• 作者: 常松貴明;工藤保誠;近藤智之;牛尾綾;鯨岡聡子;山田安希子;新垣理恵子;石丸直澄.
• 通讯作者: 石丸直澄.

Chromosome passenger complex protein, Borealin is regulated by APC/CCdh1 ubiquitin ligase complex

染色体过客复合体蛋白 Borealin 受 APC/CCdh1 泛素连接酶复合体调节

• 发表时间: 2017
• 作者: Takaaki Tsunematsu;Naozumi Ishimaru;Yasusei Kudo
• 通讯作者: Yasusei Kudo

Aromatase Controls Sjogren Syndrome-Like Lesions through Monocyte Chemotactic Protein-1 in Target Organ and Adipose Tissue-Associated Macrophages

• DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.09.006
• 发表时间: 2015-01-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Iwasa, Akihiko;Arakaki, Rieko;Ishimaru, Naozumi
• 通讯作者: Ishimaru, Naozumi

Impaired expansion of regulatory T cells in a neonatal thymectomy-induced autoimmune mouse model.

• DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.007
• 发表时间: 2015-11
• 期刊: The American journal of pathology
• 作者: A. Yamada;A. Ushio;R. Arakaki;Takaaki Tsunematsu;Y. Kudo;Y. Hayashi;N. Ishimaru

Aurora-A controls pre-replicative complex assembly and DNA replication by stabilizing geminin in mitosis.

• DOI: 10.1038/ncomms2859
• 发表时间: 2013
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6