MHCクラスIIを介する上皮系細胞によるT細胞免疫制御機構

MHC II类介导的上皮细胞T细胞免疫调控机制

基本信息

批准号：
11J07125
负责人：
河部剛史
金额：
$ 0.83万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

末梢T細胞の恒常性維持機構の解明は、基礎免疫学において極めて重要な課題の一つであるとともに、臨床医学にも直結する大変重要なテーマである。末梢T細胞には、末梢特異的自己抗原や正常細菌叢に対する過剰な免疫応答を抑制する免疫寛容機構、およびリンパ球減少状態により惹起される恒常性維持増殖機構が備わっており、これらの機構により恒常性が維持されると考えられている。我々は平成23年度、MHCクラスII欠損マウスに新生仔胸腺摘出術を施行したものを宿主、野生型マウスをドナーとして胸腺・骨髄同時移植を行ったところ、末梢CD4+T細胞の活性化により宿主マウスは重篤な腸炎を発症することを発見した。これらのことから当初我々は、末梢非血球系細胞のMHCクラスIIが末梢T細胞の免疫応答を負に制御するとの仮説を立て、さらにその詳細な解析を施行する予定であった。しかしながら、この実験系では宿主マウスは新生仔胸腺摘出術を施行されているためリンパ球減少状態を呈しており、ドナーT細胞の恒常性維持増殖により腸炎が誘導されたとの可能性も排除できない。そこで本年度まず、リンパ球減少状態の宿主に移入されたドナーT細胞の恒常性維持増殖を観察した。すると驚くべきことに、移入9日後、1週間に7回以上の「速い増殖」を示すドナーT細胞集団が腸管に極めて特徴的に集積することが明らかになった。これらの細胞は腸間膜リンパ節に由来しており、腸間膜リンパ節における速い増殖が正常細菌叢およびOX40依存的に腸管指向性Th17細胞を生成していた。以上より、腸管Th17細胞の恒常性維持において腸間膜リンパ節が重要な役割を果たすことが示された。このことは腸管粘膜免疫機構を理解する上で重要な知見であると考えられ、炎症性腸疾患など各種炎症性疾患の病態解明および新規治療法の開発につながるものと期待される。

阐明外周T细胞维持稳态的机制是基本免疫学中最重要的问题之一，也是与临床医学直接相关的非常重要的主题。外围T细胞具有免疫耐受性机制，可抑制外周特异性自身抗原和对正常微生物群的过度免疫反应，并被淋巴细胞减少态引起的稳态增生增强机制，并被认为维持稳态。 2011年，我们使用宿主和野生型小鼠作为供体进行了MHC II缺陷型小鼠的新生儿胸腺切除术，并同时对胸腺和骨髓进行移植，并发现宿主小鼠由于周围CD4+ T细胞的激活而形成了严重的肠炎。基于这些发现，我们最初假设外周非细胞细胞中的MHC II类对外围T细胞的免疫反应负调节，并计划进一步对此进行详细分析。然而，在这个实验系统中，宿主小鼠进行了新生儿胸腺切除术，并且不能排除供体T细胞的稳态维持增殖引起的肠炎的可能性。因此，今年，我们首先观察到转移到淋巴细胞宿主的供体T细胞的增生。令人惊讶的是，据透露，在转移九天后，每周至少七次表现出“快速增殖”的供体T细胞在肠道中高度独特地积累。这些细胞源自肠系膜淋巴结，肠系膜淋巴结的快速生长以正常的植物群和OX40依赖性方式产生肠型TH17细胞。从以上表明，肠系膜淋巴结在维持肠道Th17细胞的稳态中起着重要作用。人们认为这是理解肠粘膜免疫系统的重要发现，并有望导致各种炎症性疾病（例如炎症性肠病）和新疗法的发展。